FDA-petitie voor heroverweging 2025 - Verbod op kwik-amalgaamvullingen in de tandheelkunde

De hieronder vermelde verzoekers dienen dit verzoekschrift in voor heroverweging overeenkomstig 21 CFR § 10.33 en verzoeken hierbij de Food & Drug Administration om het gebruik van ingekapselde kwikvullingen als tandheelkundig restauratiemateriaal formeel te verbieden, of als alternatief om tandheelkundige amalgaamvullingen te herclassificeren van klasse II naar klasse III.

A. Verzoekers:

Internationale Academie voor Orale Geneeskunde en Toxicologie (“IAOMT”)
Tandheelkundig amalgaam Mercury Solutions Inc. (“DAMS INC”)

Burgerpetitie

Ondergetekende dient dit verzoekschrift in tot heroverweging van het besluit van de

Commissaris voor Voedsel en Geneesmiddelen in dossiernummer ________________.

A. Gevraagde actie:

Deze petitie heeft betrekking op tandheelkundige kwikcapsules (hierna te noemen "kwikvullingen" of "tandheelkundige amalgamen"). Hierbij wordt de commissaris van de Food and Drug Administration (FDA) verzocht de volgende maatregelen te nemen met betrekking tot kwikvullingen:

1. Het gebruik van ingekapselde kwikvullingen als tandheelkundig restauratiemateriaal moet formeel worden verboden, overeenkomstig artikel 516 van de Medical Device Amendments van 1976 (21 USC § 360f) en 21C.FR 895. Het risico op ziekte of letsel dat gepaard gaat met het gebruik van tandheelkundig kwik vormt een onredelijk, direct en substantieel gevaar voor de gezondheid van de mensen die vullingen hebben, maar ook voor de mensen die ze plaatsen (d.w.z. tandheelkundig personeel).

2. Als alternatief kunnen ingekapselde kwikvullingen in klasse III worden geplaatst overeenkomstig sectie 513(3) van de wet (21 USC § 360c(e)) en 21 CFR 860 en moet er strikt bewijs van veiligheid en effectiviteit worden gevraagd.

3. Indien de FDA besluit om ingekapselde kwikvullingen in Klasse III te plaatsen, dient de FDA beperkingen (geen speciale controles of aanbevelingen) op te leggen aan het gebruik van dit materiaal bij kinderen van 0-19 jaar, vrouwen in de vruchtbare leeftijd, mensen met een verminderde nier-, immuun- en neurologische functie, mensen die overgevoelig zijn voor kwik, mensen die positief testen op apolipoproteïne E4 of coproporfyrinogeenoxidase (CPOX4) en andere personen binnen de gevoelige subpopulaties zoals hierin beschreven. Noch "Klasse II-controles" noch "Speciale controles" kunnen een redelijke garantie bieden voor de veiligheid voor alle sectoren van de algemene bevolking. Een redelijke garantie voor de veiligheid kan alleen worden bereikt door het gebruik van tandheelkundig amalgaam af te schaffen of door het in Klasse III te plaatsen. Echter, aangezien slechts 15% van de Amerikanen niet in de bovenstaande risicocategorieën valt, Het verbieden van het gebruik ervan is de enige echte oplossing (Bekijk Bijlage I).

B. ACHTERGROND:

Meer dan 122 miljoen Amerikanen, ongeveer 1/3 van de bevolking, hebben amalgaamvullingen met kwik,^[1] Jaarlijks worden er miljoenen meer geplaatst. De zwaarst getroffenen zijn mensen met een laag inkomen die afhankelijk zijn van overheidssteun, waaronder senioren, militairen en veteranen. Door het gebruik van amalgaam te blijven toestaan en ondersteunen, dwingen we deze kwetsbare groepen om de goedkoopste en meest schadelijke optie te kiezen, zonder enige keuze.

Om de blootstelling aan kwik te verminderen, moeten de VS het gebruik van tandheelkundig amalgaam beëindigen en alleen kwikvrije alternatieven vergoeden. De blootstelling aan kwik is het hoogst tijdens het plaatsen en verwijderen, maar zelfs na het plaatsen geeft amalgaam continu kwikdamp af, vooral tijdens het eten, kauwen of tandenpoetsen. Kwik wordt vaak genegeerd, maar het is belangrijk om te vermelden dat kwik ook in hogere mate vrijkomt wanneer amalgaamvullingen scheuren, wat vaak onopgemerkt blijft. Deze blootstelling is schadelijk voor de gezondheid, zoals opgemerkt door de Minamata Convention. Bijlage I benadrukt recente onderzoeken die chronische blootstelling aan kwik uit amalgaamvullingen in verband brengen met ernstige gezondheidsproblemen.

Het verbieden van amalgaamvullingen zou niet alleen de bijbehorende gezondheidsrisico's aanpakken, maar ook de tandheelkundige resultaten verbeteren en de kosten op de lange termijn verlagen. Amalgaam vereist verwijdering van gezonde tandstructuur en verzwakt tanden, wat vaak leidt tot barsten, wortelkanaalbehandelingen of extracties.^[2] Bekijk Bijlage II voor meerdere bewijslijnen die duidelijk aantonen dat composietvullingen, gemaakt van kwarts of siliciumpoeder in een harsmatrix, een betere optie zijn.

Het verbieden van het gebruik van amalgaam draagt bij aan de bescherming van het milieu. Jaarlijks wordt door menselijke activiteiten ongeveer 2,220 ton kwik uitgestoten.^[3] met tandheelkundig amalgaam dat bijdraagt via de lucht (crematie, kliniekemissies), water (afvalwater) en bodem (stortplaatsen, begrafenissen). De EPA, die deze dreiging erkende, vaardigde een 94 pagina's tellende regelgeving uit die tandartspraktijken die amalgaam gebruiken verplicht om separatoren te installeren,^[4] Toch voldoet slechts 40% hieraan. Deze afscheiders voorkomen dat kwik in gemeentelijke rioleringen terechtkomt, waar tandartspraktijken de grootste bron van kwik zijn.^[5] waarbij tot 5.1 ton per jaar vrijkomt.^[6] Hoewel de verplichting tot het plaatsen van amalgaamafscheiders in juli 2020 van kracht is geworden, ontbreekt de handhaving. Tandartsen hoeven slechts eenmalig een nalevingsrapport in te dienen (zie Bijlage III), zonder voortdurende monitoring, wat betekent dat 60% van de tandartsen die geen separatoren gebruiken, geen gevolgen ondervindt. Zelfs geïnstalleerde separatoren garanderen op zichzelf geen kwikbeheersing: een onderzoek onder 12 klinieken wees uit dat goed onderhoud van amalgaamafscheiders de kwikuitstoot aanzienlijk verminderde, van 84 naar 6 gram per stoel.^[7] De EPA stelt dat "het verwijderen van kwik in een geconcentreerde en gemakkelijk te hanteren vorm uit tandheelkundig amalgaam, voordat het verdund raakt en moeilijk en kostbaar is om te verwijderen, een verstandige stap is om te voorkomen dat kwik in het milieu terechtkomt, waar het een gevaar kan vormen voor de mens."^[8] Maar is dat wel zo? Zou het niet verstandig zijn om het gebruik van alternatieve materialen verplicht te stellen en het gebruik van amalgaamvullingen uit de tijd van de Amerikaanse Burgeroorlog helemaal te verbieden?

C. GESCHIEDENIS:

Het is belangrijk om de tekortkomingen op juridisch en regelgevend gebied te onderzoeken, die ertoe hebben geleid dat er tientallen jaren lang niets is gedaan op het gebied van amalgaamvullingen en de dringende noodzaak van een landelijk verbod.

Amalgaamrestauraties worden al meer dan 150 jaar gebruikt. Vanwege de lange gebruiksduur werd amalgaam als 'grandfather' beschouwd, waardoor het niet aan de testvereisten voor het op de markt brengen hoefde te voldoen.

In 1976 gaf het Congres de FDA de opdracht om een classificatie van tandheelkundig amalgaam te voltooien. In 2009, onder druk van rechtszaken van burgers, voltooide de FDA de classificatie en stelde vast dat amalgaam onschadelijk was voor iedereen ouder dan 6 jaar. Het duurde 33 jaar voordat de classificatie voltooid was. De classificatiebepaling was echter ernstig gebrekkig, omdat het volledige scala aan blootstellingen tussen individuen werd genegeerd en er geen controle was op lichaamsgewicht. Met andere woorden, een kind van 40 kilo werd in de analyse op exact dezelfde manier behandeld als een 200-jarige man van 60 kilo. Ook werden alle kinderen jonger dan 6 jaar uitgesloten. Er werd ook geen controle uitgevoerd op de grootte van de amalgaamvulling, een cruciale variabele. Deze kwesties werden betwist door bezorgde burgers, waardoor de FDA gedwongen werd een deskundigenpanel bijeen te roepen om de risicobeoordeling te heroverwegen. Dit wordt hieronder verder besproken.

Op 4 augustus 2009 oordeelde de FDA voor het eerst dat tandheelkundig amalgaam in klasse II van de FDA moest worden ingedeeld. Namens de IAOMT en andere indieners van het verzoekschrift, en in reactie op deze uitspraak, heb ik, James Love, advocaat, een burgerpetitie opgesteld aan de FDA (burgerpetitiedossier nr. FDA-2009-P-0357, 25 juli 2009) waarin ik om administratieve compensatie vroeg. Deze voorziening omvatte het volgende: stopzetting van het gebruik van amalgaamvullingen met kwik bij de volgende groepen personen: jonge kinderen, vrouwen en met name vrouwen in de vruchtbare leeftijd, patiënten met een verminderde nier-, immuun- en neurologische functie, patiënten die overgevoelig zijn voor kwik, patiënten die positief testen op apolipoproteïne E4 of coproporfyrinogeenoxidase (CPOX4), en andere personen binnen de in de petitie beschreven gevoelige subpopulaties. Ik betoogde dat "[noch] klasse II-controles, noch speciale controles een redelijke garantie voor veiligheid voor alle sectoren van onze bevolking [konden] bieden. Een redelijke garantie voor veiligheid [kon] alleen worden bereikt door het gebruik van tandheelkundig amalgaam af te schaffen of door het in klasse III te plaatsen." [De FDA heeft op 21 januari 2010 een tussentijds antwoord op deze petitie ingediend, zonder inhoudelijke waarde.]

Naar aanleiding van deze en andere petities hield de FDA in december 2010 hoorzittingen voor een wetenschappelijk adviespanel. De FDA stelde een team van experts aan om de blootstelling aan kwik en de risico's die gepaard gaan met het gebruik van tandheelkundig amalgaam te onderzoeken. Uit de meest conservatieve metriek bleek dat meer dan 67 miljoen Amerikanen de maximale dosis overschrijden die als veilig wordt beschouwd en die is vastgesteld door de Amerikaanse Environmental Protection Agency (EPA).^{^[9]} De bevindingen vormden de kern van het onderzoek van de FDA door het Expert Panel. De hoofdwetenschapper, Dr. Richardson, verklaarde: "Het percentage van de Amerikaanse bevolking dat naar verwachting de maximale veilige dosis (EPA) voor kwikdamp door amalgaamvullingen zal overschrijden, is groot en zou niet worden ondersteund of toegestaan door de regelgeving voor andere bronnen van blootstelling." De FDA had Dr. Richardson zelf opdracht gegeven om de regelgeving te informeren, maar besloot toch niet in actie te komen.

Als opsteller van drie petities en advocaat van de IAOMT kreeg ik een blok tijd om dit wetenschappelijk adviespanel toe te spreken, dat grotendeels werd ingevuld door wetenschappers met kennis van het onderwerp. Aan het einde van deze hoorzittingen verzekerde Jeffrey Shuren, MD, JD, hoofd van het Center for Devices and Radiological Health van de FDA, de aanwezigen dat de FDA vóór eind 2011 een uitspraak over deze petities zou doen.

Eind 2011 werd er geen reactie van de FDA ontvangen. Tegen 2014 hadden degenen die betrokken waren bij de FDA-petities en de daaropvolgende hoorzittingen de hoop op een reactie opgegeven. We vernamen dat het Wetenschappelijk Adviespanel de FDA, die op futuristische wijze gedateerd "2012 januari XNUMX" rapporteerde, in besloten kring had geadviseerd om "waarschuwingen te overwegen tegen het gebruik van amalgaamvullingen bij zwangere vrouwen, jonge kinderen en mensen met nierfunctiestoornissen, neurologische aandoeningen of allergieën voor kwik en andere bestanddelen van amalgaamvullingen." De FDA stelt in dat rapport ook: "Alternatieve materialen, zoals composietharsen, die geen kwik bevatten, kunnen echter ook worden gebruikt om gaatjes te vullen. De FDA is van mening dat deze alternatieve materialen het beste kunnen worden aangeboden als eerstelijns restauratieve zorg, waarbij het gebruik van amalgaam tot een minimum wordt beperkt.” (Zie Bijlage II)

FDA-functionarissen lieten in stilte weten dat het moederagentschap, het Department of Health and Human Services ("HHS"), de controle van de FDA over dit probleem discreet had stopgezet.

Het nationaal erkende McClatchy DC News beschreef de bovenstaande activiteiten uitgebreid en nam het verdrongen rapport van 21 juli 2015 op (Bijlagen IV en V). De verslaggever, Greg Gordon, was op de hoogte van de veiligheidscommunicatie van het Wetenschappelijk Adviespanel aan de FDA en van het besluit van HHS om deze communicatie te verbergen. De heer Gordon stelt: "Het voorstel en de geheime afwijzing ervan, na een kosten-batenanalyse door functionarissen van het ministerie van Volksgezondheid en Sociale Zaken, hebben de regering-Obama in de lastige positie gebracht dat zij meer dan drie jaar lang een veiligheidscommunicatie heeft verborgen die mogelijk miljoenen Amerikanen treft."

Namens de IAOMT en anderen heb ik een gerechtelijk bevel verkregen dat de FDA dwong te reageren op het verzoekschrift. In maart 2014 spande ik een rechtszaak aan bij de Amerikaanse rechtbank voor het District of Columbia om een dergelijk antwoord af te dwingen. Kort daarna stemde de FDA ermee in een antwoord op te stellen. Het antwoord, gedateerd 27 januari 2015, ingediend en ondertekend door Leslie Kux, adjunct-commissaris voor beleid, wees het verzoekschrift af. De FDA weigerde het gebruik van tandheelkundig amalgaam op een zinvolle manier te beperken, plaatste kwikvullingen niet in klasse III en verzuimde zinvolle en relevante informatie beschikbaar te stellen aan het publiek, zodat tandheelkundige patiënten weloverwogen beslissingen konden nemen. Bovendien beperkte het geen enkel gebruik van tandheelkundig amalgaam in een van de gevoelige subpopulaties die door het Wetenschappelijk Adviespanel van 2010 waren geïdentificeerd. Het antwoord was gericht op het onjuist bekritiseren van de wetenschappelijke bevindingen in het verzoekschrift, het onjuist en onvolledig citeren van wetenschappelijke studies ter ondersteuning van het standpunt van de FDA en het tonen van weinig kennis van het belang van risicobeoordeling.

Mevrouw Kux stelde op pagina 1: “Een centrale vraag bij het beoordelen van het risico van tandheelkundig amalgaam is of de hoeveelheid kwikdamp die vrijkomt uit tandheelkundig amalgaam schadelijk is of geassocieerd wordt met ongunstige gezondheidseffecten, en zo ja, in welke mate.” (Zie Bijlage VI, FDA-reactie en Bijlage VII FDA-toelatingen) Het is bekend dat elementair kwik, het soort kwik dat 24 uur per dag 'uitgassing' van amalgaamvullingen veroorzaakt, een neurotoxine is. Daarom hebben de EPA en ASTDR REL's vastgesteld die gemakkelijk worden overschreden bij personen met amalgaamvullingen (waar later uitgebreid op wordt ingegaan). Dat is 'de centrale vraag': overschrijden Amerikanen met amalgaamvullingen deze limieten dagelijks, wat kan leiden tot jarenlange blootstelling aan deze neurotoxine? Het bewijs is zwaar, zoals zal worden gepresenteerd. De verwachting van de FDA dat prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studies die definitief bewijs zouden leveren noodzakelijk zijn, is echter ondoordacht, aangezien dergelijke studies onethisch zouden zijn en dit soort studies niet door de federale overheid zijn gefinancierd. Er zijn geen financieringsmogelijkheden*, zelfs niet met de herhaaldelijke verklaringen van de FDA in het antwoord van Leslie Kux dat "er weinig tot geen klinische informatie beschikbaar is over de gezondheidsresultaten op de lange termijn" en dat "verder onderzoek nodig is".

Leslie Kux van de FDA stelt in haar reactie uit 2015 met betrekking tot amalgaamvullingen ook: "Het heeft een breed scala aan toepasbaarheid in klinische situaties, is gebruiksvriendelijk en relatief ongevoelig voor variaties in de behandelingstechniek en orale omstandigheden. Het biedt ook een hoge sterkte, duurzaamheid en marginale integriteit – kenmerken die kunnen helpen bij het voorkomen van terugkerende cariës." Als ze ooit waar waren, zijn deze beweringen niet langer waar. Er bestaat een veelheid aan bewijsmateriaal dat duidelijk de superioriteit van composietvullingen ten opzichte van amalgaamvullingen aantoont. Bijlage II.

Leslie Kux van de FDA presenteert de originele studie van Casa Pia Children's, een studie die zwaar bekritiseerd is als 'de' studie waarop de FDA haar definitieve regelgeving over de veiligheid van amalgaam bij kinderen baseert. Zie Bijlage VIII voor een samenvatting van de kritiek en nieuwe bevindingen met betrekking tot de Casa Pia-studie. Ze verdraait de wetenschappelijke bevindingen, bagatelliseert de tekortkomingen in de wetenschappelijke onderbouwing van het FDA-standpunt en trekt onzinnige conclusies, zoals deze bij de beschrijving van de studie van Barreguard et al. uit 2008: "In het onderzoek in New England,^[10] Groepen kinderen kregen op 6-8-jarige leeftijd amalgaam- of composietrestauraties en werden gedurende 5 jaar gevolgd. De resultaten toonden aan dat, hoewel de microalbuminuriewaarden [een biomarker voor nierglomerulaire schade] hoger waren in de amalgaamgroep, de waarden van drie andere biomarkers voor nierschade niet verschilden tussen de amalgaam- en composietrestauratiegroepen. Moeten we dan gewoon negeren dat een biomarker voor nierschade verhoogd was bij kinderen met amalgaamrestauraties, omdat andere biomarkers niet verhoogd waren?

Leslie Kux van de FDA stelt herhaaldelijk in haar reactie uit 2015: "De FDA is ook van mening dat, hoewel amalgaampatiënten met talrijke met amalgaam gevulde oppervlakken dagelijks blootgesteld kunnen worden aan doses kwikdamp boven de beschikbare REL's, dit op zichzelf niet noodzakelijkerwijs betekent dat er schadelijke gezondheidseffecten van tandheelkundig amalgaam zullen optreden." Dit soort uitspraken maakt duidelijk dat Leslie Kux en de FDA ervoor kiezen de essentie te negeren van waarom REL's worden vastgesteld, waarom ze belangrijk zijn en waarom ze moeten worden nageleefd. Bijvoorbeeld in het Integrated Risk Information System (IRIS) van de EPA onder Mercury, elementair; CASRN 7439-97-6 bevat de volgende informatie, die uitlegt waarom en hoe dergelijke limieten worden afgeleid: "De inhalatiereferentieconcentratie (RfC) ... is gebaseerd op de aanname dat er drempelwaarden bestaan voor bepaalde toxische effecten, zoals celnecrose. De inhalatie-RfC houdt rekening met toxische effecten voor zowel de luchtwegen (toegangspoort) als perifere effecten van de luchtwegen (extrarespiratoire effecten). Deze wordt uitgedrukt in mg/mXNUMX.³In het algemeen is de RfC een schatting (met een onzekerheid van misschien wel een orde van grootte) van een dagelijkse inhalatieblootstelling van de menselijke bevolking (inclusief gevoelige subgroepen) die waarschijnlijk geen noemenswaardig risico op schadelijke effecten gedurende een heel leven met zich meebrengt. Inhalatie-RfC's werden afgeleid volgens de Interim Methods for Development of Inhalation Reference Doses (EPA/600/8-88/066F, augustus 1989) en vervolgens volgens de Methods for Derivation of Inhalation Reference Concentrations and Application of Inhalation Dosimetry (EPA/600/8-90/066F, oktober 1994). Deze IRIS over kwik werd afgeleid en wordt ondersteund door een aantal wetenschappelijke studies.^[11] – en de FDA heeft ervoor gekozen dit allemaal te negeren.

In mei 2019 vroeg de FDA het Amerikaanse publiek om input over medische hulpmiddelen, waaronder amalgaam, om de besluitvorming van de regelgevende instanties te informeren. Van de 278 reacties die de FDA ontving over medische hulpmiddelen, hadden er 244 betrekking op amalgaam. Geen van hen keurde het gebruik van amalgaam goed en de meesten vroegen om een verbod of gaven redenen waarom een verbod zou moeten worden ingesteld. Ze spraken over persoonlijke ervaringen met amalgaam. Ze spraken over ziekte. Ze vertelden over jaren van hun leven, soms hun hele leven, die verwoest waren door ziekte veroorzaakt door amalgaamvullingen.^{^[12]}

In november 2019 vond er opnieuw een FDA-vergadering plaats. Het doel van de vergadering was om de FDA te adviseren over wetenschappelijke kwesties met betrekking tot metalen implantaten.^{^[13]} Een hele dag van de tweedaagse bijeenkomst was gewijd aan de discussie over amalgaamvullingen. Voorafgaand aan de bijeenkomst stelde de FDA een document van 186 pagina's op, gewijd aan amalgaamvullingen, voor zichzelf en het deskundigenpanel. Epidemiologisch bewijs voor de gerapporteerde schadelijke gezondheidseffecten in verband met kwik uit tandheelkundig amalgaam: een systematische literatuur (2010 – heden)Het document presenteerde studies die waren uitgevoerd sinds de FDA-vergadering van 2009 en de conclusies die de FDA daarover had getrokken. Interessant genoeg stond een studie die een alarmerend verband aantoonde tussen perinatale sterfte en blootstelling aan tandheelkundig amalgaam tijdens de zwangerschap, niet in het document.^{^[14]} (Zie Bijlage X(FDA-weglatingen voor deze en andere weglatingen) Een andere studie die uit het document werd weggelaten, vergeleek de gezondheidstoestand van 600 tandartsen met een groep niet-tandartsen, waarbij rekening werd gehouden met belangrijke variabelen. De vergelijking werd gemaakt door hun apotheekgebruik te meten. De studie toonde aan dat tandartsen significant meer medicijnen gebruikten dan niet-tandartsen, voor veel aandoeningen, waaronder neurologische en cardiovasculaire aandoeningen. Een volledige beschrijving van deze en andere epidemiologische studies die sinds 2019 zijn uitgevoerd, is opgenomen in Bijlage XI.

In de samenvatting van het rapport uit 2019 concludeert de FDA: "...het huidige bewijs is onvoldoende om een causaal verband te ondersteunen tussen kwik uit tandheelkundig amalgaam en gerapporteerde schadelijke gezondheidseffecten. Dit komt overeen met de beoordelingen van andere wetenschappelijke organisaties, zoals het recente SCENIHR-rapport (2015, Europese Unie) dat concludeerde dat tandheelkundig amalgaam geen gezondheidsrisico vormt voor de algemene bevolking..." Deze SCENIHR-beoordeling, aangehaald door de FDA, is niet langer waar (zie Bijlage XII). Daarom moet de FDA rekening houden met en respecteren dat de SCENIHR nu de gevaren van kwik erkent en amalgaamvullingen in de hele Europese Unie en vele andere landen verboden zijn (zie Bijlage XIII).

Vóór deze FDA-vergadering in november 2019 werden 186 publieke reacties ontvangen; veel daarvan waren ingediend door wetenschappers, veel door patiënten met kwikvergiftiging. Individuen en leden van speciale belangengroepen woonden de vergadering bij en spraken. De meeste reacties over amalgaamvullingen en alle sprekers, met uitzondering van de ADA-vertegenwoordiger, pleitten voor regulering van het gebruik van amalgaam. Ondanks het XNUMX pagina's tellende document, waarin duidelijk werd gemaakt dat de FDA niet van haar eerdere standpunt over amalgaam zou afwijken, waren de meeste leden van het deskundigenpanel het er aan het einde van de vergadering over eens dat amalgaamvullingen met kwik hun hoogtijdagen hebben gehad. Eén panellid, Dr. Jason Connor, verklaarde: "Als er vandaag een product op de markt zou komen dat gemaakt is van een materiaal dat voor 50% zeer giftig is en we het voornamelijk zouden gebruiken in kansarme bevolkingsgroepen, zouden we geen vergadering houden. De FDA zou het niet goedkeuren."

De algemene consensus van het panel van experts was om door te gaan met enige vorm van regulering voor amalgaam. Dit werd genegeerd door de voorzitter van de FDA, Dr. Raj Rao. Sterker nog, in een van zijn opmerkingen waarin hij stelde dat we onvoldoende bewijs hebben om te stellen dat amalgaam niet veilig is (en dit werd door de panelleden betwist), stelde hij dat "[misschien] de FDA-aankondigingen over kwikgehaltes in vis herzien zouden kunnen worden om een uitgebreidere aankondiging te worden van de potentiële effecten van kwik in vis, in tandheelkundig amalgaam en in het milieu in het algemeen. Dat zou iets zijn om te onderzoeken." Een link naar de video-uitzending van de bijeenkomst is niet langer openbaar beschikbaar, maar de FDA heeft er ongetwijfeld toegang toe in hun archieven. De verklaring van Dr. Rao is te vinden op dag 2, uur 6:27.

Waarom zou de FDA de moeite nemen om deze monumentale bijeenkomst te organiseren en prestigieuze experts uit te nodigen voor het panel als ze trouw zouden blijven aan hun oorspronkelijke standpunt? Misschien was de FDA-bijeenkomst wel ingegeven door de derde bijeenkomst van het Minamata-verdrag over kwik, die minder dan twee weken na de FDA-bijeenkomst zou plaatsvinden. Een van de doelen van de bijeenkomst van het Minamata-verdrag was om te overwegen of de eerder overeengekomen wereldwijde uitfasering van amalgamen moest worden herzien tot een volledige uitfasering.

De bijeenkomst van het Minamata-congres was ongetwijfeld aanleiding voor het commentaar van de American Dental Association (ADA), dat een maand eerder werd gepubliceerd. De algemene strekking van het ADA-commentaar, gepubliceerd in oktober 2019, is dat het een zeer slecht idee zou zijn om het gebruik van amalgaam te verbieden.^{^[15]} Onder de verschillende redenen die de auteurs aanvoeren waarom een uitfasering ‘prematuur en contraproductief’ zou zijn, stellen ze dat ‘superieure alternatieven [voor amalgaamvullingen] de publieke sector nog niet hebben bereikt’. Dat is een onjuiste bewering (zie Bijlage IIDe auteurs suggereren ook dat composieten te moeilijk te plaatsen zijn voor tandartsen. Als dat waar is, zonder dat ze daartoe gedwongen worden, waarom gebruikt dan meer dan 50% van alle Amerikaanse tandartsen geen amalgaam meer? Volgens een onderzoek dat gedurende 10 jaar is uitgevoerd geleden en hoewel het per staat verschilt, plaatst meer dan de helft van alle tandartsen in de VS geen amalgaamvullingen.^{^[16]} Het verschilt ook per regio, waarbij tandartsen in plattelandsgebieden de meeste amalgaamvullingen plaatsen en tandartsen in voorstedelijke gebieden de minste. Een recenter onderzoek bevestigde de bevindingen.^{^[17]} Als ongeveer de helft van alle tandartsen in de VS GEEN amalgamen plaatst, wat is dan het goedkopere en makkelijkere alternatief en levert de tandarts meer winst op? Wat weten ze dan dat de andere helft ervoor kiest om te negeren? Moeten we ervan uitgaan dat ze meer vaardigheid hebben dan de 50% die het nog steeds gebruikt? Moeten we ervan uitgaan dat Europese tandartsen vaardiger zijn dan Amerikaanse tandartsen? Omdat amalgaam in de hele EU en veel andere landen verboden is (zie Bijlage XIII). Iedereen die dit document leest, gaat hoogstwaarschijnlijk naar een tandarts die geen amalgaam gebruikt. Want uiteindelijk willen we dat toch voor iedereen?

Uiteindelijk heeft de FDA op 24 september 2020 'aanbevelingen' op haar website geplaatst dat kwikamalgaamvullingen niet mogen worden gebruikt bij bepaalde groepen mensen die een groter risico lopen op mogelijke schadelijke gezondheidseffecten door blootstelling aan kwik uit amalgaam. Deze groepen omvatten:

Zwangere vrouwen en hun zich ontwikkelende foetussen;
Vrouwen die van plan zijn zwanger te worden;
Borstvoeding gevende vrouwen en hun pasgeborenen en zuigelingen;
Kinderen, vooral die jonger dan zes jaar;
Mensen met een reeds bestaande neurologische ziekte;
Mensen met een verminderde nierfunctie; en,
Mensen met een bekende verhoogde gevoeligheid (allergie) voor kwik of andere bestanddelen van tandamalgaam.

Houd er rekening mee dat de beschreven vatbare subpopulaties vrijwel identiek zijn aan de subpopulaties die in 2010 door het Wetenschappelijk Adviespanel zijn beschreven en dat ze sterk lijken op de subpopulaties waarvoor ik in mijn petitie van 2009 bescherming zocht. Houd er rekening mee dat Bijlage XIV laat zien dat 85% van de Amerikaanse burgers, oftewel 295,205,000 miljoen mensen, in deze categorieën vallen en volgens de FDA risico lopen door amalgaamvullingen.

Na de inwerkingtreding van het nieuwe standpunt van de FDA over amalgaamvullingen publiceerden de IAOMT en de ADA persberichten waarin hun respectieve standpunten over de huidige houding van de FDA ten aanzien van amalgaam werden uiteengezet. De IAOMT bleef aandringen op het afschaffen van het gebruik van dit materiaal. De ADA benadrukte dat er "geen nieuw wetenschappelijk bewijs werd aangehaald als onderdeel van de FDA-aanbeveling". Hoewel dat waar kan zijn, lijkt de ADA de volledige geschiedenis van de FDA-regulering van dit materiaal niet te begrijpen. Zoals hierboven beschreven, identificeerde het Wetenschappelijk Adviespanel van 2010 de subpopulaties die bescherming nodig hadden op basis van gepubliceerde wetenschappelijke gegevens. vaardigheden die hoorzittingen. Er was geen behoefte aan nieuwe wetenschappelijke inzichten om de gewijzigde positie van de FDA te rechtvaardigen; die bestond al. Het blijft onduidelijk waarom de FDA in 2020 ervoor koos om een tien jaar oud standpunt van het Wetenschappelijk Adviespanel te omarmen.

Ongeacht de geschiedenis die getuigt van het ontduiken van hun plicht om Amerikaanse burgers te beschermen, hopen we dat de FDA haar belofte, herhaald door mevrouw Kux, gestand zal doen: "...dat het agentschap de literatuur over tandheelkundig amalgaam en alle andere nieuwe informatie die het ontvangt in het licht van de aanbevelingen van het panel uit 2010 blijft evalueren, en indien nodig verdere actie zal ondernemen met betrekking tot tandheelkundig amalgaam."

Naast de wetenschappelijke gegevens die in de petitie van 2009 werden gepresenteerd, en die eerder door de FDA werden bekritiseerd via de reactie van Leslie Kux, hebben we hier opgenomen Bijlage I Meer dan 150 recente studies die de effecten van kwikamalgaam op verschillende eindpunten en bij verschillende ziekten duidelijk beschrijven. Enkele van de nieuwere epidemiologische studies die in de tabel staan vermeld, worden gedetailleerder beschreven in Bijlage XI, waarbij amalgaamgerelateerde neurotoxiciteit voor het netvlies, perinatale sterfte als gevolg van blootstelling aan amalgaamvullingen tijdens de zwangerschap, verhoogde neuropsychiatrische en cardiovasculaire aandoeningen bij tandartsen en verbanden tussen amalgaam en de incidentie van astma en artritis werden aangetoond.

Wij hebben ook opgenomen Bijlage XV waarin DNA/RNA-onderzoeken worden beschreven die niet in het FDA-rapport van 2019 zijn opgenomen. Het is bekend dat veranderingen in DNA/RNA kunnen leiden tot genetische aandoeningen, ontwikkelingsproblemen en een verhoogd risico op kanker en andere ziekten. Sinds 2019 is er veel onderzoek op dit gebied gedaan.

D. Verklaring van gronden:

Op 28 juli 2009 kondigde de FDA aan dat het tandheelkundig amalgaam voor het eerst in klasse II zou classificeren zonder dat er significante speciale controles nodig waren. De definitieve regelgeving van de FDA over deze kwestie werd gepubliceerd op 4 augustus 2009. De FDA publiceerde ook een addendum ter ondersteuning van de definitieve regelgeving, waarin de FDA haar pogingen toelichtte om de aanbevelingen van de gezamenlijke panels die in september 2006 bijeenkwamen en de conclusies in het FDA-witboek over amalgaamvullingen verwierpen, op te volgen.

Om het Amerikaanse publiek te beschermen, moeten kwikamalgaamvullingen volgens 21 USC § 360f verboden worden. In tegenstelling tot andere medische producten op basis van kwik die zijn verwijderd, blijft amalgaam op de markt onder de verouderde en ontoereikende "Class II Special Controls Guidance" van de FDA.

De FDA beweert dat de richtlijnen veiligheid en effectiviteit garanderen, maar ze negeert bekende gezondheidsrisico's en baseert zich op verouderde gegevens. Het document mist transparantie en doet ongefundeerde beweringen over blootstelling aan kwik bij kinderen en zuigelingen die borstvoeding krijgen. Het belangrijkste is dat de FDA dit document met speciale controles heeft gebruikt om de 'geleerde tussenpersoondoctrine' verkeerd te interpreteren.

Als voorbeeld van de achterhaaldheid van de richtlijnen voor speciale controles citeert de FDA de wetenschappelijke beoordeling van HHS uit 1993 ter ondersteuning van de stelling: "Het is aangetoond dat tandamalgaam een effectief restauratiemateriaal is dat voordelen biedt op het gebied van sterkte, marginale integriteit, geschiktheid voor grote occlusale oppervlakken en duurzaamheid." Als dat toen niet het geval was, is er meer dan dertig jaar later meer dan voldoende bewijs om deze bewering te weerleggen (zie Bijlage II).

Om de vaagheid van de richtlijnen voor speciale controles te illustreren, wordt de volgende verklaring gegeven om de industrie te helpen bij het opnemen van informatie op amalgaametikettering: "Rekening houdend met factoren zoals het aantal en de grootte van tanden en ademhalingsvolumes en -frequenties, schat de FDA dat de geschatte dagelijkse dosis kwik bij kinderen jonger dan zes jaar met tandamalgaam lager is dan de geschatte dagelijkse dosis voor volwassenen. De blootstelling van kinderen zou daarom lager zijn dan de beschermende blootstellingsniveaus die zijn vastgesteld door ATSDR en EPA." De FDA verstrekt deze verklaring zonder te verwijzen naar de manier waarop de berekeningen zijn gemaakt en waarvan de FDA, zoals we hieronder zullen aantonen, geen dergelijke risicobeoordelingen heeft verstrekt.

De FDA stelt ook dat het overschrijden van de door de ATSDR en EPA vastgestelde blootstellingsniveaus voor kwik "...niet noodzakelijkerwijs betekent dat er schadelijke effecten zullen optreden". Het is moeilijk te bepalen of dit vaag is of dat het dubbelzinnig is.

Om een voorbeeld te geven van de ontkenning door de FDA van de schadelijke gezondheidseffecten van amalgaam, stelt de FDA: "Bovendien ligt de geschatte concentratie kwik in moedermelk die toe te schrijven is aan tandheelkundig amalgaam een orde van grootte onder de beschermende referentiedosis van de EPA voor orale blootstelling aan anorganisch kwik. De FDA heeft geconcludeerd dat de bestaande gegevens de bevinding ondersteunen dat baby's geen risico lopen op schadelijke gezondheidseffecten van de moedermelk van vrouwen die zijn blootgesteld aan kwikdampen uit tandheelkundig amalgaam." Er is echter duidelijk bewijs dat baby's wel risico lopen (zie Bijlage IDe FDA ontkent niet alleen de bekende risico's van tandheelkundig amalgaam voor zuigelingen van vrouwen die borstvoeding geven, maar geeft ook geen enkele toelichting op de manier waarop de FDA tot deze conclusie is gekomen – met andere woorden, zij hebben deze risicobeoordeling niet uitgevoerd.

FDA ondermijnt de veiligheid verder door de geleerde tussenpersoon doctrine.^[18] Bij het afwijzen van ons verzoekschrift uit 2009 en opnieuw in reactie op de dossiernummers: FDA-2015-P-3876, FDA-2016-P-1303, FDA-2016-P-3674 en FDA-2017-P-2233, ingediend door Charles G. Brown (zie Bijlagen VI en XVI), stelde het agentschap dat tandartsen patiënten niet hoeven te informeren over de risico's van amalgaam, omdat zij optreden als erkende tussenpersonen. Dit is in tegenspraak met de doctrine, die zorgverleners verplicht patiënten te informeren over bekende risico's. De alomtegenwoordige aanpak van de FDA, die minstens zeven jaar (7-2009) beslaat, verschuift de aansprakelijkheid naar tandartsen en beschermt de industrie.

In de richtlijnen wordt met name aanbevolen dat de industrie de volgende etiketteringsvoorschriften oplegt: WAARSCHUWING: BEVAT KWIK. Kan schadelijk zijn bij inademing van de dampen. Toch stelt de FDA dat patiënten niet geïnformeerd hoeven te worden, ondanks dat ze 24 uur per dag blootgesteld worden aan kwikdamp. Dit nalaten om geïnformeerde toestemming te eisen schendt het publieke vertrouwen en de veiligheid van de patiënt. Daarom zijn de huidige speciale controles niet toereikend en moet kwikamalgaam verboden worden.

Een tweede alternatief is dat ze onmiddellijk in klasse III moeten worden geplaatst [12 USC § 360c]. Kwikhoudende wonddesinfectiemiddelen, diuretica, thermometers, vaccins, batterijen en veterinaire stoffen zijn om veiligheidsredenen afgeschaft, maar toch worden kwikamalgaamvullingen nog steeds in de mond geplaatst waar ze het lichaam binnendringen, met name de hersenen, lever en nieren. Er is geen wondermiddel dat tandheelkundig kwik veiliger maakt dan die verouderde producten uit het verleden. In dit tijdperk, waarin het publiek wordt geadviseerd zich zorgen te maken over blootstelling aan kwik via de consumptie van vis en andere voedingsmiddelen, zou de FDA kwikvullingen moeten verbieden als de belangrijkste bron van kwikblootstelling bij de algemene bevolking.

Er zitten een aantal duidelijke tekortkomingen in de definitieve regelgeving van de FDA, zoals:

De definitieve regelgeving van de FDA over de classificatie van tandheelkundig amalgaam is gebaseerd op een oppervlakkig en ontoereikend literatuuronderzoek.
De geschatte blootstelling aan kwikdamp uit tandheelkundig amalgaam is onvolledig, slecht samengesteld, slecht bedacht, onverdedigbaar en onnauwkeurig.
Een effectieve en verdedigbare risicobeoordeling voor kwikdamp voldoet aan de richtlijnen van de EPA (2004, 1998, 1994) en de National Academy of Sciences (NAC, 2008).
De FDA slaagt er niet in om een methodische analyse te maken van de ‘bewijskracht’ van de toxicologische literatuur.
De FDA biedt geen gedetailleerde kwantitatieve analyse van haar toxicologische database die kan leiden tot het bepalen van een verdedigbaar referentieniveau voor blootstelling.
De FDA slaagt er niet in om een methodische, transparante en verdedigbare kwantificering van de blootstelling te gebruiken voor vergelijking met het referentieblootstellingsniveau.
De FDA doet geen enkele verdedigbare poging om het volledige spectrum aan kwikblootstellingen van de gehele Amerikaanse bevolking die amalgaamproducten gebruikt, te vergelijken met de wettelijke referentieblootstellingsniveaus die zijn ontworpen en bedoeld om de algemene bevolking te beschermen.
De FDA houdt alleen rekening met blootstelling aan maximaal tien gevulde oppervlakken en alleen bij volwassenen, maar gaat er ten onrechte van uit dat dit ook geldt voor kinderen van zes jaar en ouder.
De FDA negeert kinderen jonger dan zes jaar, maar kinderen vanaf drie jaar krijgen amalgaamvullingen.
De FDA negeert personen met meer dan tien amalgaamvullingen, maar volwassenen hebben vaak tot wel vijfentwintig (en mogelijk meer) amalgaamvullingen op hun tanden.
De FDA doet geen poging om het aantal of percentage Amerikanen te bepalen dat van de risicobeoordeling wordt uitgesloten.
De FDA verzuimt om de volledige reikwijdte van de blootstelling aan kwik voor de gehele bevolking, in alle relevante leeftijdsgroepen, te kwantificeren.
De FDA verzuimt het percentage van de amalgaamhoudende bevolking te kwantificeren dat de referentieconcentratie (RfC) van de Environmental Protection Agency (EPA) en het minimumrisiconiveau (MRL) van de Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) overschrijdt. Dit zijn de twee referentieblootstellingsniveaus die naar verluidt bescherming bieden aan de gezondheid van de algemene bevolking die niet op beroepsmatige basis aan amalgaam wordt blootgesteld.
De FDA verzuimt de blootstelling bij kinderen jonger dan zes jaar te kwantificeren. Deze leeftijdsgroep wordt beschouwd als de meest kwetsbare voor blootstelling en schadelijke effecten en behoort tot de bevolkingsgroep die amalgaamvullingen krijgt.
Veel van de FDA-berekeningen in de definitieve regelgeving zijn onjuist, deels omdat er ondoordacht is vertrouwd op verouderde of niet-betrouwbare informatiebronnen.
De FDA gebruikt onbetrouwbare waarden voor de veronderstelde inhalatiesnelheid. De FDA vertrouwt op de RfC van de EPA, maar erkent op onverklaarbare wijze niet dat de EPA (1997; 2008) de meest gezaghebbende nationale en internationale informatiebron is op het gebied van inhalatiesnelheden bij mensen.
De RfC-geassocieerde dosis en MRL-geassocieerde dosis zijn ten onrechte geëxtrapoleerd naar de toepassing op kinderen. Deze doses dienen alleen te worden afgeleid voor volwassenen, de leeftijdsgroep die is bestudeerd in de beroepsstudies waarop de RfC en MRL zijn gebaseerd.
De FDA slaagt er niet in de geïnhaleerde dosis aan te passen aan de 80% absorptie van kwikdamp in de longen.
De FDA standaardiseert de interne doses die horen bij de RfC en MRL (en die van amalgaam) niet op basis van het lichaamsgewicht. Dit komt doordat er grote verschillen zijn in lichaamsgewicht tussen de verschillende leeftijdsgroepen.
In tegenstelling tot de verklaring van de FDA heeft de WHO Environmental Health Criteria 118 (WHO 1991) niet “[gevonden] dat waarden in de VS over het algemeen in het bereik van 1-5 µglday werden geschat.In plaats daarvan concludeerde de WHO (1991) dat “[geschatte gemiddelde dagelijkse inname en retentie” van tandheelkundig amalgaam was 3.8-21 (3-17) pg/dag (waarden tussen haakjes geven de behouden (geabsorbeerde) dosis weer (WHO, 1991, Tabel 2).
In tegenstelling tot de bewering van de FDA heeft de WHO (2003) niet geconcludeerd dat “[d]e hoogste schatting die de WHO rapporteert een dosis van 12 µg/dag is, voor personen van middelbare leeftijd met ongeveer 30 amalgaamoppervlakken (Ref. 22).” In de samenvatting van het document (WHO 2003) stelt de WHO duidelijk dat “tandheelkundig amalgaam een potentieel significante bron van blootstelling aan elementair kwik vormt, met schattingen van de dagelijkse inname uit amalgaamrestauraties variërend van 1 tot 27 µg/dag.”
Houd er rekening mee dat tanden tot wel 5 oppervlakken hebben; elk oppervlak dat bedekt is met een vulling, vormt een 'vulling'. Eén tand kan dus tot wel 5 amalgaamvullingen hebben.

Op basis van de methode van de FDA voor het schatten van de blootstelling aan kwik uit tandheelkundig amalgaam en ervan uitgaande dat de RfC correct is afgeleid, bedraagt het aantal vullingen dat nodig is om de RfC te overschrijden:

Kind 3-6 jaar – 2 vullingen
Kind 6-11 jaar – 2 vullingen
Tiener 12-19 jaar - 3 vullingen
Volwassenen – 7 vullingen

Op basis van de methode van de FDA voor het schatten van de blootstelling aan kwik uit amalgaamvullingen en ervan uitgaande dat de MRL correct is afgeleid, bedraagt het aantal vullingen waarbij de MRL wordt overschreden:

Kind 3-6 jaar – 2 vullingen
Kind 6-11 jaar – 2 vullingen
Tiener 12-19 jaar - 4 vullingen
Volwassenen – 5 vullingen

De FDA heeft de blootstelling aan kwik in de volgende Amerikanen niet voldoende gekwantificeerd, of heeft zelfs helemaal nagelaten om rekening te houden met hen:

428,000 Amerikaanse peuters van drie en vier jaar oud met amalgaamvullingen bij hun tanden, en 260,000 van deze peuters die de MRL-equivalente dosis kwik uit hun amalgaamvullingen zouden overschrijden, en 61,000 peuters die de RfC-equivalente dosis voor kwik zouden overschrijden.
11,386,000 Amerikaanse kinderen tussen de vijf en elf jaar die mogelijk amalgaamgevulde tanden hebben, met één tot zestien amalgaamgevulde tanden. Van deze kinderen zouden 5,909,000 de MRL-equivalente dosis kwik uit hun amalgaamvullingen overschrijden, terwijl 3,205,000 de RfC-equivalente dosis voor kwikdamp zouden overschrijden.
19,856,000 Amerikaanse tieners tussen de twaalf en negentien jaar die mogelijk één tot tweeëntwintig gevulde tanden hebben, voor wie de FDA het onnodig achtte hun precieze blootstelling aan kwik uit amalgaamvullingen te kwantificeren. Van deze tieners zouden 6,378,000 de MRL-equivalente dosis kwik uit hun amalgaamvullingen overschrijden, terwijl 2,965,000 de RfC-equivalente dosis voor kwik zouden overschrijden. Ook in deze leeftijdsgroep zouden bijna drie miljoen meer dan tien gevulde tanden hebben; meer dan het aantal met amalgaam gevulde tanden (en de bijbehorende dosis en mogelijke gezondheidseffecten) dat de FDA zelfs in haar definitieve regelgeving in aanmerking nam.
Tot 118 miljoen volwassen Amerikanen kunnen tussen de één en vijfentwintig tanden met amalgaamvullingen bezitten. Hiervan zouden 43,550,000 de MRL-equivalente dosis kwik uit hun amalgaamvullingen overschrijden, terwijl 21,682,000 de RfC-equivalente dosis voor kwik zouden overschrijden. Ook in deze leeftijdscategorie zouden bijna 44 miljoen mensen meer dan tien gevulde tanden hebben; meer dan het aantal met amalgaam gevulde tanden (en de bijbehorende dosis en mogelijke gezondheidseffecten) dat de FDA zelfs in haar definitieve regelgeving heeft overwogen.
In totaal worden, tussen de jonge leeftijdsgroepen die in de definitieve regelgeving van de FDA buiten beschouwing worden gelaten en de groepen met meer dan tien gevulde tanden, die eveneens in de definitieve regelgeving van de FDA buiten beschouwing worden gelaten, zo'n 48 miljoen Amerikanen door de FDA buiten beschouwing gelaten.

De FDA heeft de ontoereikendheid en ongeldigheid van de EPA RfC of de ATSDR MRL niet erkend of gecorrigeerd:

De EPA categoriseert kwikdamp als neurotoxine, maar de RfC is nog niet herzien en bijgewerkt om te voldoen aan de richtlijnen van de EPA (1998) inzake de beoordeling van neurotoxinen of de richtlijnen van de National Academy of Sciences (NAS 2008).
De EPA erkende al in 2002 dat er belangrijke nieuwe literatuur beschikbaar was over de toxiciteit van kwikdamp. De FDA kan het gebrek aan actie van de EPA om de RfC te herzien niet aanvoeren en de nieuwe literatuur niet als "bewijs" beschouwen voor het gebrek aan nieuwe en belangrijke onderzoeken.
De reviews van de EPA (1995) en de ATSDR (1999) zijn niet recent, zoals de FDA aangeeft; de EPA RfC citeert geen literatuur van na 1995, inmiddels zo'n dertig jaar oud. Interessant is dat er een handvol nieuwere citaten zijn toegevoegd aan het toxicologisch profiel van de ATSDR over kwik, maar slechts een paar, en alleen die welke amalgamen ondersteunen als veilig tandheelkundig materiaal. De meest recente informatie bevat een tabel met verschillende gefinancierde studies die de veiligheid van kwik en/of amalgamen onderzoeken. Geen van deze gefinancierde studies lijkt actief te zijn.
De FDA beweert de relevante literatuur tot juli 2009 te hebben bestudeerd, maar kon Health Canada (2006), Richardson niet vinden. et al. (2009), Ratcliffe et al. (1996), naast vele andere relevante studies en rapporten, die hieronder worden besproken.
De FDA heeft verzuimd te erkennen dat onderzoeken onder werknemers bij chlooralkali-installaties, waar gelijktijdige blootstelling aan kwikdamp en chloorgas plaatsvindt, ongeldig zijn voor het vaststellen van referentieblootstellingsniveaus voor niet-beroepsmatige blootstelling aan kwik.
Kwik is in een groot aantal peer-reviewed studies geïdentificeerd als een waarschijnlijke oorzaak van de meest voorkomende neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, ernstige autisme, multiple sclerose (MS), amyotrofische laterale sclerose (ALS) en de ziekte van Parkinson (PD). Kwik veroorzaakt ook gehoorverlies, tandvleesaandoeningen, nierfunctiestoornissen en allergieën.
De FDA heeft verzuimd een milieueffectrapportage of op zijn minst een milieubeoordeling uit te voeren, wat in strijd is met de National Environmental Protection Act.

1. Inleiding

De definitieve regelgeving van de FDA over amalgaam is gebaseerd op een oppervlakkige bestudering van de literatuur over de gezondheidseffecten van kwikdamp en schattingen van de blootstelling aan kwikdamp door tandheelkundig amalgaam. Beide zijn onvolledig, slecht samengesteld, slecht ontworpen en onnauwkeurig. Hoewel de documentatie pretendeert een 'risicobeoordeling' te zijn, is dit absoluut niet het geval. Een effectieve en verdedigbare risicobeoordeling voldoet aan de praktijknormen die door de professionele risicobeoordelingsgemeenschap worden onderschreven en omarmd. Deze praktijknormen zijn goed gepresenteerd en uitdrukkelijk gedocumenteerd door de Amerikaanse EPA (2004, 1998, 1994) en door de Amerikaanse National Academy of Sciences (US NAC, 2008). Deze praktijknormen vereisen: 1) een methodische analyse van de 'bewijskracht' van de toxicologische literatuur; 2) een gedetailleerde kwantitatieve analyse van die toxicologische database ter bepaling van een verdedigbaar wettelijk referentieniveau voor blootstelling; en 3) een methodische, transparante en verdedigbare kwantificering van de blootstelling ter vergelijking met dat referentieniveau. Al deze drie cruciale stappen ontbreken in de definitieve regelgeving van de FDA.

2. Wat is een verdedigbare regelgevingsrisicobeoordeling?

Een effectieve en verdedigbare risicobeoordeling van tandheelkundig amalgaam vereist een gedetailleerde kwantitatieve analyse van de blootstelling aan kwikdamp in de algemene bevolking. De FDA verwijst echter alleen naar gemiddelde of typische blootstellingsniveaus en verwijst daarbij naar gedateerde (van vóór 1993) reviews, die zij zelf alleen maar citeren uit andere, nog oudere reviews.

Een typische, verdedigbare wettelijke risicobeoordeling voor blootstelling aan chemicaliën zou die blootstelling kwantificeren voor de gehele algemene bevolking, en met name voor het 'redelijk maximaal blootgestelde' deel van de Amerikaanse bevolking, niet slechts voor een ongedefinieerde gemiddelde of typische persoon. Om dit te bereiken, zijn gegevens nodig over het bereik (minimum tot maximum) van die chemische blootstelling voor alle leden van de algemene bevolking. Helaas slaagt de FDA er niet in om de blootstelling aan kwikdamp uit tandheelkundig amalgaam te kwantificeren bij die leden van de Amerikaanse bevolking die maximaal worden blootgesteld - degenen met maximaal vijfentwintig met amalgaam gevulde oppervlakken op hun tanden. De FDA beschouwt alleen degenen met maximaal tien amalgaamvullingen.

Bovendien omvat een verdedigbare risicobeoordeling alle segmenten van de Amerikaanse bevolking. De FDA heeft echter nooit geprobeerd de blootstelling aan kwik bij kinderen jonger dan zes jaar te kwantificeren, ondanks de wetenschap dat kinderen vanaf drie jaar amalgaamvullingen krijgen en daardoor worden blootgesteld aan kwikdamp uit deze bron. Het belang van deze omissie wordt nog eens versterkt door het feit dat de richtlijnen voor risicobeoordeling van neurotoxische stoffen zoals kwikdamp (zie USEPA 3) specifiek benadrukken hoe belangrijk het is om rekening te houden met zuigelingen en jonge kinderen bij wie neurotoxiciteit uitgesproken zal zijn vanwege de gevoeligheid van de groeiende en zich ontwikkelende hersenen voor de effecten van neurotoxinen.

Om aan te tonen dat een dergelijke blootstellingsbeoordeling mogelijk en haalbaar is, was de Canadese overheid in haar risicobeoordeling van tandheelkundig amalgaam (Health Canada, 1995) open en transparant over de prevalentie van kwikvullingen in de Canadese bevolking, waarbij volwassenen tot 25 gevulde oppervlakken op hun tanden hadden en kinderen vanaf 3 jaar amalgaamvullingen. Health Canada was ook expliciet in de methoden die werden gebruikt om blootstellingen te schatten, tot het punt dat er schattingen werden gegeven van de blootstelling aan kwikdamp per gevuld oppervlak, voor elk van de vijf afzonderlijke leeftijdsgroepen (d.w.z. peuters, kinderen, tieners, volwassenen en senioren). Health Canada heeft noch nagelaten de blootstelling te bepalen bij personen met meer dan 10 vullingen, noch nagelaten kinderen jonger dan 6 jaar in aanmerking te nemen. Beide overwegingen werden door de FDA in hun definitieve regelgeving weggelaten.

3. Wat is een passende risicokarakterisering? (Met welke referentieniveaus moeten blootstellingen worden vergeleken?)

Hoewel de FDA het ermee eens lijkt te zijn dat referentieconcentraties in de lucht die zijn afgeleid voor de bescherming van personen die niet op de werkvloer worden blootgesteld, de algemene bevolking moet worden gebruikt voor de beoordeling van potentiële risico's die amalgaam met zich meebrengt (uit de definitieve regelgeving van de FDA: “Deze referentiewaarden... worden beschouwd als chronische of levenslange blootstellingen door inademing die vrij zijn van schadelijke gevolgen voor de gezondheid en die de menselijke gezondheid van alle personen beschermen, met inbegrip van potentieel gevoelige bevolkingsgroepen zoals kinderen die prenataal of postnataal zijn blootgesteld aan kwikdamp.”), De enige vergelijkingen die de FDA presenteert, hebben betrekking op effecten en blootstellingsniveaus die zijn gerapporteerd in beroepsstudies onder volwassenen. Er is geen poging gedaan om de blootstelling aan kwikdamp als gevolg van het gebruik van tandheelkundig amalgaam bij de algemene Amerikaanse bevolking nauwkeurig te kwantificeren, noch om die blootstellingsniveaus te vergelijken met de referentieconcentratie in de lucht (RfC) gepubliceerd door de Amerikaanse EPA (EPA, 1995) of het minimale risiconiveau (MRL) gepubliceerd door de ATSDR (1999); beide referentieniveaus zijn vastgesteld ter bescherming van de niet-beroepsmatig blootgestelde Amerikaanse algemene bevolking. Health Canada (1995) vergeleek daarentegen de blootstelling aan kwikdamp uit tandheelkundig amalgaam rechtstreeks met een dergelijk referentieblootstellingsniveau dat specifiek is afgeleid voor de bescherming van de algemene bevolking.^[19]

4. Hoe gedetailleerd en nauwkeurig moeten blootstellingsbeoordelingen zijn?

Het gebrek aan precisie dat de FDA biedt met betrekking tot de gemiddelde blootstelling aan kwik uit amalgaamvullingen, om nog maar te zwijgen van het feit dat ze er totaal niet in slagen om het blootstellingsbereik, inclusief de maximaal blootgestelde personen en personen jonger dan zes jaar, betrouwbaar te kwantificeren, is verontrustend. De FDA heeft nagelaten om adequaat te kwantificeren:

• het volledige scala van blootstelling over de gehele bevolking, in alle relevante leeftijdsgroepen;

• het percentage van de bevolking die amalgaam gebruikt dat de US EPA RfC en de ATSDR MRL overschrijdt, de twee referentieblootstellingsniveaus die door de FDA zijn geïdentificeerd als bescherming voor de gezondheid van de algemene bevolking die niet op de werkvloer wordt blootgesteld;

blootstelling van kinderen jonger dan 6 jaar, een leeftijdsgroep die als het meest kwetsbaar voor blootstelling en de effecten wordt beschouwd en een bevolkingsgroep die amalgaamvullingen krijgt.

5. Doses geassocieerd met de EPA RfC en de ATSDR MRL versus de slecht gedefinieerde blootstellingsniveaus van de FDA voor volwassenen en kinderen van zes jaar en ouder

a. Interne doses geassocieerd met de RfC en MRL

De FDA probeert in haar definitieve regelgeving de RfC en MRL om te zetten in een geabsorbeerde dosis, waarbij ze de volgende interne doses onjuist schat:

Leeftijdsgroep	RfC-geassocieerde inname (µg/dag)	MRL-geassocieerde inname (µg/dag)
Volwassenen	4.9	3.2
5 jaar oude kinderen	2.3	1.5
1-jarige baby's	1.7	1.2

Bij het berekenen van de opgenomen doses maakt de FDA vijf belangrijke fouten.

het gebruikt onbetrouwbare waarden voor inhalatiesnelheden;
het slaagt er niet in de geïnhaleerde doses aan te passen aan de 80% absorptie van kwikdamp in de longen, een absorptiepercentage dat elders in de definitieve regelgeving van de FDA wordt erkend;
het slaagt er niet in de interne doses die geassocieerd worden met de RfC en MRL (en die van amalgaam) te standaardiseren met verschillende lichaamsgewichten, om zo rekening te houden met de grote gewichtsverschillen die gevonden worden in de verschillende leeftijdsgroepen die in beschouwing worden genomen.
de met de RfC geassocieerde dosis en de met de MRL geassocieerde dosis zijn alleen afgeleid voor volwassenen, de leeftijdsgroep die is bestudeerd in de beroepsstudies waarop de RfC en de MRL zijn gebaseerd; en
De RfC-geassocieerde dosis en MRL-geassocieerde dosis worden afgeleid alsof alle oppervlakken van een tand dezelfde grootte hebben, en daarom alle amalgaamvullingen dezelfde grootte hebben. Geen van beide is waar. Tanden variëren aanzienlijk in grootte (kies versus snijtand) en tussen individuen (volwassen man versus driejarige), evenals de mate van cariës en de hoeveelheid amalgaamvulling die nodig is.

b. Inhalatie- en absorptiesnelheden

In plaats van de meest betrouwbare nationale en internationale gegevens en informatie over inhalatiesnelheid te raadplegen, die door de Amerikaanse EPA (1997; 2008) zijn samengesteld en grondig geanalyseerd, koos de FDA ervoor om de inhalatiesnelheid te schatten op basis van slechts twee citaten. Het Exposure Factors Handbook (EPA 1997) van de Amerikaanse EPA bespreekt eenentwintig belangrijke en betrouwbare studies om te bepalen dat de inhalatiesnelheid bij volwassenen 13.25 m³/dag bedraagt voor zowel mannen als vrouwen samen. Dit is aanzienlijk minder dan de onbetrouwbare schatting van de FDA van 3 m³/dag.

De FDA erkent op pagina 8 van haar definitieve regelgeving dat de geïnhaleerde absorptiesnelheid voor kwikdamp 80% bedraagt, maar verzuimt deze factor toe te passen in haar berekeningen voor het afleiden van de geabsorbeerde doses op basis van de RfC en MRL. In plaats daarvan gaat de FDA uit van 100% absorptie van de geïnhaleerde kwikdamp. Deze fout zorgt ervoor dat de toegestane dosis ten onrechte hoger is dan zou moeten.

c. Standaardisatie om rekening te houden met lichaamsgewicht

Om een vergelijking te kunnen maken van de door de FDA veronderstelde kwikdampdosis (1 tot 5 µg per zeven tot tien vullingen) aan de EPA RfC of ATSDR MRL (0.3 µg/m3 en 0.2 µg/m3, respectievelijk) is het noodzakelijk om zowel de blootstellingsschattingen als de referentieblootstellingsniveaus naar dezelfde eenheden om te rekenen. Om dit te doen, moeten beide worden omgerekend naar geabsorbeerde, gewichtsgestandaardiseerde doses in eenheden van µg/kg lichaamsgewicht/dag.

De interne dosis die verband houdt met de EPA RfC voor kwikdamp (0.3 µg/m3) kan worden bepaald door rekening te houden met de inhalatiesnelheid en het lichaamsgewicht bij volwassenen, de bevolkingsgroep die werd onderzocht in de beroeps-epidemiologische studie waarop de RfC was gebaseerd, en door te corrigeren voor een absorptie van 80%. Volgens de Amerikaanse EPA bedraagt de gemiddelde inhalatiesnelheid van volwassenen 13.25 m3/dag (EPA, 1997; gemiddelde van mannen en vrouwen) en is het gemiddelde lichaamsgewicht van volwassenen 71.8 kg (EPA 1997; gemiddelde van mannen en vrouwen). Ervan uitgaande dat 80% van de ingeademde kwikdamp wordt geabsorbeerd (zoals aangenomen door de FDA in hun definitieve regelgeving), is de interne, aan de RfC gekoppelde referentiedosis: (0.3 µg/m3 x 13.25 m3/dag x 80%)/71.8 kg= 0.044 µg/kg lichaamsgewicht/dag. Voor de MRL van 0.2 µg/m3, de equivalente interne MRL-geassocieerde referentiedosis wordt op soortgelijke wijze afgeleid als 0.03µg/kg lichaamsgewicht/dag.

6. Blootstelling aan kwik door tandheelkundig amalgaam

De FDA citeert een slecht gedefinieerde en ongefundeerde schatting van de geabsorbeerde kwikblootstelling uit tandheelkundig amalgaam van 1 tot 5 µg/dag, wat vermoedelijk verband houdt met de aanwezigheid van 7 tot 10 amalgaamvullingen. Deze conclusie wordt toegeschreven aan een rapport van de Dienst Volksgezondheid, gepubliceerd in 1993 (PHS, 1993). Dit aangehaalde rapport bevatte geen gedetailleerde kwantificering van de blootstelling aan kwik, maar baseerde zijn schattingen op de bestudering van andere, nog oudere rapporten. PHS (1993) erkende zelfs dat schattingen van de blootstelling aan kwik door amalgaamvullingen 1 pg/dag tot 29 µg/dag (zie PHS, 1993, Bijlage III), waarbij hogere schattingen terecht worden erkend voor de aanzienlijke populatie van personen die meer dan tien amalgaamvullingen hebben.

In tegenstelling tot de bewering van de FDA heeft de WHO Environmental Health Criteria 118 (WHO 1991) niet “geconstateerd dat waarden die over het algemeen in het bereik van 1-5 µg/dag liggen, werden geschat voor de volwassen bevolking van de VS”. In plaats daarvan concludeerde de WHO (1991) dat de "geschatte gemiddelde dagelijkse inname en retentie" van tandheelkundig amalgaam 3.8-21 (3-17) µg/dag was (waarden tussen haakjes geven de behouden (geabsorbeerde) dosis aan (WHO, 1991, Tabel 2). In tegenstelling tot de bewering van de FDA concludeerde de WHO (2003) niet dat "[d]e hoogste schatting die de WHO rapporteert een dosis van 12 µg/dag was, voor personen van middelbare leeftijd met ongeveer 30 amalgaamoppervlakken (Ref 22)". In de samenvatting van dit document (WHO 2003) stelt de WHO duidelijk: "Tandheelkundig amalgaam vormt een potentieel significante bron van blootstelling aan elementair kwik, met schattingen van de dagelijkse inname van amalgaamrestauraties variërend van 1 tot 27 µg/dag. '

7. Vergelijking van blootstelling aan kwik uit amalgaam met de referentieblootstellingsniveaus voor de algemene bevolking

Om een vergelijking te kunnen maken van de door de FDA veronderstelde kwikdampdosis (1 tot 5 µg per 7 tot 10 vullingen) aan de EPA RfC of ATSDR MRL (0.3 µg /m3 en 0.2 µg/m3, respectievelijk) is het noodzakelijk om zowel de blootstellingsschatting als het referentieblootstellingsniveau naar dezelfde eenheden om te rekenen. Om dit te doen, moeten beide worden omgerekend naar geabsorbeerde, gewichtsgestandaardiseerde doses in eenheden van µg /kg lichaamsgewicht/dag.

Als we aannemen, ruzie maken, dat tien amalgaamvullingen een dagelijkse dosis kwik van 5 µg/dag afgeven als geabsorbeerde dosis (volgens de definitieve regelgeving van de FDA), en dat één vulling een geabsorbeerde dosis van 0.5 afgeeft µg/dag. Gestandaardiseerd naar lichaamsgewicht, zoals gebruikelijk is voor toxicologische referentieblootstellingsniveaus en blootstellingsbeoordelingen, vertegenwoordigt deze dagelijkse dosis verschillende doses voor verschillende leeftijdsgroepen met verschillende gemiddelde lichaamsgewichten. Aan de hand van gegevens over lichaamsgewichten van verschillende leeftijdsgroepen, verstrekt door de EPA (2008), werden de bijbehorende gewichtsgestandaardiseerde doses van 0.5 µg/dagdosis zijn:

Leeftijdsgroep	Lichaam gewicht	Gewicht-gestandaardiseerd dosis per vulling (na FDA)	Aantal vullingen naar overtreffen EPA RfC	Aantal vullingen om de ATSDR MRL te overschrijden
3-6 jaar jarigen	18.6 kg	0.027 µg/kg lichaamsgewicht/dag	2	2
6-11 jaar jarigen	31.8 kg	0.016 µg/kg lichaamsgewicht/dag	3	2
12-19 jr	56.4 kg	0.009 µg /kg lichaamsgewicht/dag	5	4
Volwassenen: ≥20 jaar	71.8 kg	0.007 µg /kg lichaamsgewicht/dag	7	5

Ervan uitgaande dat de FDA de dosis voor tien amalgaamvullingen correct heeft ingeschat, toont deze tabel duidelijk de volgende conclusies:

De op gewicht gestandaardiseerde dosis neemt toe naarmate het lichaamsgewicht (en de leeftijd) afneemt;
De op gewicht gestandaardiseerde dosis voor jonge kinderen (van 3 tot 6 jaar) is bijna vier keer zo groot als de op gewicht gestandaardiseerde dosis voor volwassenen, wat volledig te wijten is aan het verschil in lichaamsgewicht tussen deze leeftijdsgroepen;
Jonge kinderen met twee of meer amalgaamvullingen overschrijden de op gewicht gestandaardiseerde geabsorbeerde dosis die is gekoppeld aan de EPA RfC en ATSDR MRL;
Volwassenen met zeven of meer met amalgaam gevulde tanden overschrijden de RfC en met vijf of meer amalgaamvullingen de MRL;
Alle leeftijdsgroepen overschrijden de doses die in verband staan met de Amerikaanse referentieconcentraties in de lucht. Het gaat hierbij om minder dan het gemiddelde van zeven tot tien vullingen, waarvan de FDA aanneemt dat ze 'veilig' zijn.

We twijfelen er niet aan dat de FDA over de middelen en expertise beschikt om de risico's van tandheelkundig amalgaam goed te beoordelen. Helaas ligt de duidelijke prioriteit van de FDA bij het koste wat kost verdedigen van het voortdurende gebruik van kwik in de tandheelkunde – zelfs ten koste van de volksgezondheid. Het is dan ook niet verwonderlijk dat de FDA weigerde haar schatting van de gemiddelde of typische blootstelling aan kwikdamp geldig en verdedigbaar te vergelijken met de referentieblootstellingsniveaus die deze als veilig voor de algemene bevolking beschouwt.

Momenteel is een nieuwe risicobeoordeling uitgevoerd. Met behulp van vergelijkbare technieken als Richardson et al. hebben Geier en Geier (2022) onlangs een recentere en nauwkeurigere risicobeoordeling uitgevoerd om verschillende doelen te bereiken:

Kwantificeer de dagelijkse blootstelling aan kwikdamp;
Bepalen hoe demografische covariaten zoals geslacht, leeftijd, ras, geboorteland en sociaaleconomische status de blootstelling aan kwikdamp beïnvloeden;
Bepaal het aantal volwassenen dat dagelijks een dosis kwikdamp krijgt toegediend die de veiligheidslimieten van de overheid overschrijdt;
Bepalen hoe demografische covariaten zoals geslacht, leeftijd, ras, geboorteland en sociaaleconomische status van invloed zijn op het aantal volwassenen dat doses kwikdamp ontvangt die de verschillende veiligheidslimieten voor kwikdamp van de overheid overschrijden; en
Bepaal het gemiddelde aantal amalgaamoppervlakken waarbij de kwikconcentraties van een gemiddelde volwassene binnen de verschillende overheidsveiligheidslimieten voor kwikdamp vallen.

Deze studie biedt de eerste landelijke inzichten in de directe bijdrage van amalgamen aan de blootstelling aan kwikdamp onder Amerikaanse volwassenen. Een volwassen populatie van 158,274,824 gewogen personen in de leeftijd van 21-66 jaar werd onderzocht. Demografische gegevens, mondgezondheidsonderzoeken, hoeveelheden kwik in de urine, gemeten lichaamsgewicht en gemeten urinestroomsnelheden werden voor alle proefpersonen uit de NHANES-database van 2015-2018 gehaald (zie Bijlage XVII (voor volledige details over deze studie).^[20]

De resultaten in de onderstaande tabel laten zien dat 10.4% van de Amerikaanse volwassenen wordt blootgesteld aan kwik uit amalgaamvullingen dat de EPA-veiligheidslimiet overschrijdt en 21.4% de ATSDR-limiet. Volgens het onderzoek van Richardson et al. (2011), gepresenteerd tijdens de FDA-bijeenkomst over amalgaamveiligheid in 2010, zoals hierboven besproken, heeft 45.7% van de Amerikaanse volwassenen een kwikgehalte dat de aanbevolen veiligheidslimiet overschrijdt.

Veiligheidslimieten voor kwikdamp	Aantal personen (158,274,824)
Amerikaans agentschap voor milieubescherming (0.048 μg Hg/kg/dag)	10.4% (16,419,510)
Amerikaans agentschap voor het register van toxische stoffen en ziekten (0.032 μg Hg/kg/dag)	21.4% (33,875,805)
Health Canada (0.011 μg Hg/kg/dag)	43.9% (66,448,434)
Richardson et al. (0.010 μg Hg/kg/dag)	45.7% (72,257,809)
Milieuagentschap van Californië (0.005 μg Hg/kg/dag)	54.3% (85,876,060)

8. Het beoordelen van het percentage van de bevolking dat doses kwik ontvangt die de RfC en de MRL overschrijden

Zoals eerder vermeld, stelt de FDA dat de blootstelling aan kwik uit amalgaam tussen 1 en 5 ligt µg/dag. Dit blootstellingsniveau vertegenwoordigt echter slechts de gemiddelde blootstelling bij volwassenen, geassocieerd met het bezitten van gemiddeld zeven tot tien met amalgaam gevulde tanden, terwijl sommige volwassenen wel 25 amalgaamvullingen hebben. De afbeelding rechts toont twee oppervlakken die bedekt zijn met amalgaam in de meest linkse tand, vier oppervlakken die bedekt zijn in de middelste tand en twee oppervlakken die bedekt zijn door de meest rechtse tand. De FDA gaat er verder van uit dat dit blootstellingsbereik voorkomt (en veilig is) bij kinderen van zes jaar en ouder, evenals bij volwassenen. Gezien het feit dat de definitieve regelgeving van de FDA erkent dat amalgaam de grootste bron van blootstelling aan kwikdamp kan zijn in de Amerikaanse bevolking, is het verbazingwekkend dat de FDA geen meer kwantitatieve en definitieve analyse heeft uitgevoerd van de blootstelling aan kwik uit amalgaam, vooral gezien de miljarden vullingen die in miljoenen (tientallen tot honderden) Amerikanen zijn geplaatst (statistieken zoals beschreven door de FDA).

De andere vragen die de FDA had moeten beantwoorden zijn:

Hoeveel Amerikaanse volwassenen met amalgaamvullingen krijgen een dosis die hoger is dan de EPA RfC of de ATSDR MRL?
Hoeveel Amerikaanse kinderen jonger dan zes jaar met amalgaamvullingen krijgen een dosis die hoger is dan de EPA RfC of de ATSDR MRL?

Deze vragen worden hieronder beantwoord.

Het National Institute of Dental and Craniofacial Research (NIDCR) publiceert door NHANES verzamelde gegevens over het gemiddelde aantal gevulde tanden in de Amerikaanse bevolking (zie bijvoorbeeld https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents Het NIDCR beschikt over de gegevens die een nauwkeurige telling van het aantal personen met gevulde tanden in de Amerikaanse bevolking mogelijk maken. Deze gegevens zouden een nauwkeurige bepaling van de kwikblootstelling over het volledige bereik van het aantal gevulde tanden in de Amerikaanse bevolking mogelijk maken. Het is jammer dat de FDA deze gegevens niet heeft gebruikt.

Gezien de vergelijkbaarheid van de levensstandaard tussen Canada en de VS, zullen we hier beschikbare Canadese gegevens gebruiken voor deze afleidingen, aangezien deze vergelijkbaar zullen zijn met de tandheelkundige zorg/mondgezondheidsstatus van de Amerikaanse bevolking. Gebaseerd op gegevens van Health Canada (HC, 1995) over het percentage verschillende leeftijdsgroepen met amalgaamvullingen, en projecties van de Amerikaanse volkstelling van 2009 van het US Census Bureau (http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) het volgende aantal Amerikanen met amalgaamvullingen is evident:

a. Tot 5.1% van de Amerikaanse kinderen van 3 en 4 jaar oud kan tanden hebben die met amalgaam zijn gevuld. Dit komt neer op 428,000 Amerikaanse peuters voor wie de FDA het niet nodig achtte om hun blootstelling aan kwik uit amalgaamvullingen te kwantificeren. Van deze peuters zouden 260,000 de MRL-equivalente dosis kwik uit hun amalgaamvullingen overschrijden, terwijl 61,000 de RfC-equivalente dosis voor kwik zouden overschrijden.

b. Tot 40.4% van de Amerikaanse kinderen tussen 5 en 11 jaar kan tanden hebben die met amalgaam zijn gevuld, met één tot zestien tanden die met amalgaam zijn gevuld. Dit komt neer op 11,386,000 Amerikaanse kinderen voor wie de FDA het niet nodig achtte om hun precieze blootstelling aan kwik uit amalgaamvullingen te kwantificeren. Van deze kinderen zouden 5,909,000 de MR-equivalente dosis kwik uit hun amalgaamvullingen overschrijden, terwijl 3,205,000 de RfC-equivalente dosis kwik zouden overschrijden.

c. Tot 59.3% van de Amerikaanse tieners tussen de 12 en 19 jaar kan tussen de één en tweeëntwintig gevulde tanden bezitten, wat neerkomt op 19,856,000 Amerikaanse tieners voor wie de FDA het niet nodig achtte om hun precieze blootstelling aan kwik uit amalgaamvullingen te kwantificeren. Van deze tieners zouden 6,378,000 de MRL-equivalente dosis kwik uit hun amalgaamvullingen overschrijden, terwijl 2,965,000 de RfC-equivalente dosis voor kwik zouden overschrijden. Ook in deze leeftijdsgroep heeft 9% (bijna 3 miljoen Amerikaanse tieners) meer dan 10 gevulde tanden; meer dan het aantal met amalgaam gevulde tanden (en de bijbehorende dosis en mogelijke gezondheidseffecten) dat de FDA zelfs in haar definitieve regelgeving heeft overwogen.

d. Tot 52.8% van de volwassen Amerikaanse bevolking kan tussen de één en vijfentwintig gevulde tanden hebben, wat neerkomt op meer dan 118 miljoen Amerikanen voor wie de FDA het onnodig achtte om hun precieze blootstelling aan kwik door amalgaamvullingen te kwantificeren. Van hen zouden 43,550,000 de MRL-equivalente dosis kwik uit hun amalgaamvullingen overschrijden, terwijl 21,682,000 de RfC-equivalente dosis voor kwik zouden overschrijden. Ook in deze leeftijdsgroep heeft 19.5% (bijna 44 miljoen Amerikanen) meer dan 10 gevulde tanden; meer dan het aantal met amalgaam gevulde tanden (en de bijbehorende dosis en mogelijke gezondheidseffecten) dat de FDA zelfs in haar definitieve regelgeving heeft overwogen.

e. In totaal ontvangen zo'n 48 miljoen Amerikanen, tussen de jonge leeftijdsgroepen die in de definitieve regelgeving van de FDA werden genegeerd en degenen met meer dan tien gevulde tanden, die eveneens in de definitieve regelgeving van de FDA werden genegeerd, doses kwik die uitsluitend afkomstig zijn van hun kwikvullingen en die de MRL en de RfC overschrijden. De FDA zou zich met name zorgen moeten maken over deze conclusies, gezien de extra blootstelling van het milieu aan kwik in dit land. Laks meldt dat de totale blootstelling van de Amerikaanse bevolking aan kwik toeneemt. "Deze studie is de eerste die meldt dat er in de loop van de tijd een stijging is in de gemiddelde detectie van jodium-kwik (I-Hg) in het bloed (gedefinieerd als "anorganisch kwik in het bloed") en de I-Hg-concentratie binnen de Amerikaanse bevolking." Laks meldt ook dat zijn onderzoek "aantoont dat jodium/kwikafzetting in het menselijk lichaam significant geassocieerd is met biomarkers voor de belangrijkste doelwitten van chronische kwikblootstelling, afzetting en effect: de lever, het immuunsysteem en de hypofyse. Deze correlaties tussen chronische kwikblootstelling, I-Hg-afzetting en biochemische profielmarkers voor de doelwitten van I-Hg-afzetting bevestigen sterke verbanden tussen blootstelling en de bijbehorende ziekte." De definitieve regelgeving van de FDA houdt geen rekening met deze gedocumenteerde extra kwik afkomstig uit (niet-amalgaam) bronnen in het milieu en vergelijkt die totale kwikbelasting vervolgens niet met de RfC en de MRL. Het is duidelijk dat de analyse van de FDA geen redelijke garantie biedt voor de veiligheid van een aanzienlijk deel van de Amerikaanse bevolking.^[21]

9. Zijn de RfC en de MRL voor kwikdamp gebaseerd op de huidige kennis?

a. De RfC en MRL zijn verouderd

In deze sectie (9) van het FDA-artikel zijn er onvolledige verwijzingen naar gepubliceerde artikelen, alleen geïdentificeerd op auteur en jaar. Elk van deze artikelen wordt besproken in Richardson, et al.., (2009).^[22]

De FDA stelt ten onrechte dat: “[de RfC en de MRL] worden beschouwd als chronische of levenslange blootstellingen door inademing die vrij zijn van schadelijke gevolgen voor de gezondheid en die de menselijke gezondheid van alle individuen beschermen, met inbegrip van potentieel gevoelige bevolkingsgroepen zoals kinderen die prenataal of postnataal zijn blootgesteld aan kwikdamp.” Castorina en Woodruff (2003)^[23] tonen duidelijk aan dat: "Hoewel niet-kankergerelateerde uitkomsten in sommige gevallen omkeerbaar kunnen zijn en als minder ernstig kunnen worden beschouwd dan kanker, trekken onze bevindingen de veronderstelling in twijfel dat vastgestelde RID- en RfC-waarden verwaarloosbaar kleine risiconiveaus vertegenwoordigen."

De EPA erkent dat kwikdamp een neurotoxine is. De toxicologische beoordeling van kwik door de EPA en het bepalen van een geschikte referentieconcentratie in de lucht (RfC) moeten daarom voldoen aan de richtlijnen van de EPA (1998) voor de beoordeling van neurotoxinen. De publicatie van die EPA-richtlijn vond drie jaar na de publicatie van de RfC van de EPA voor kwikdamp plaats, wat aangeeft dat deze RfC niet in overeenstemming is met het eigen beleid en de procedures van de EPA voor de beoordeling van neurotoxinen. Het is daarom duidelijk dat deze RfC verouderd is en uiteindelijk zal (moet) worden bijgewerkt om zowel de meest recente literatuur over de toxiciteit van kwikdamp als de eigen richtlijnen van de EPA voor de risicobeoordeling van neurotoxinen nauwkeurig weer te geven.

De FDA citeert ten onrechte de EPA-documentatie die verband houdt met de verouderde EPA RfC. De FDA beweert dat een rapport van een aannemer uit 2002 (screeningbeoordeling), opgesteld voor de Amerikaanse EPA over toxicologische studies van kwikdamp, gepubliceerd tussen ongeveer 1995 en 2002, bewijst dat de EPA geen nieuwe gegevens of informatie heeft gevonden die een herziening van de EPA RfC rechtvaardigen.

“Een screening-level review uitgevoerd door een EPA-contractant van de meest recente toxicologische literatuur die relevant is voor de RfC voor kwik, elementair, uitgevoerd in september 2002 een of meer belangrijke nieuwe onderzoeken geïdentificeerd" [nadruk toegevoegd] (zie verklaring over “Screening-Level Literature Review Findings”, Sectie IB6, van de EPA IRIS-lijst over elementair kwik (http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm)).

Hoewel het duidelijk is dat de EPA deze nieuwe studies nog niet heeft overwogen met het oog op de herziening of actualisering van haar RfC, kan deze nalatigheid van de EPA door de FDA niet terecht worden aangehaald als 'bewijs' van een tekort aan nieuwe en relevante studies. De EPA RfC werd voor het eerst gepubliceerd in 1995 (zie https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 en is sindsdien niet bijgewerkt voor nieuwe toxicologische studies. Sterker nog, in tegenstelling tot wat de FDA veronderstelt, is de meest recente studie die de Amerikaanse EPA aanhaalt ter ondersteuning van haar RfC, uit 1995.

De FDA stelt dat de EPA (1995) en ATSDR (1999) 'recente' reviews zijn van de toxicologische literatuur over kwikdamp. Dit is onjuist. Zoals eerder vermeld, citeert de RfC van de EPA geen literatuur van na 1995, inmiddels zo'n 30 jaar oud. De meest recent gedateerde citatie in het ATSDR Toxicologisch Profiel over Kwik (ATSDR, 2024) is dezelfde als in 1999, inmiddels 26 jaar oud.

Het meest recente overzicht van de toxicologische literatuur met betrekking tot kwikdamp door een nationaal of internationaal agentschap voor milieugezondheid werd opgesteld door Health Canada (2006), dat vervolgens in de wetenschappelijke literatuur werd gepubliceerd door Richardson, et al. (2009).^[24] Als de FDA een grondige en effectieve beoordeling had uitgevoerd van alle literatuur tot juli 2009, zoals gerapporteerd in hun definitieve regelgeving, zou de Richardson, c.s. papier zou zijn geïdentificeerd. Dit geldt met name omdat de Richardson, c.s. artikel wordt gepubliceerd in het tijdschrift Regulerende toxicologie en Farmacologie, een belangrijk tijdschrift met groot aanzien binnen de nationale en internationale regelgevende gemeenschap dat zich bezighoudt met blootstelling aan chemische stoffen, zoals kwik uit amalgaamvullingen in de tandheelkunde.

Het is ook standaardpraktijk onder beoefenaars van risicobeoordeling om contact op te nemen met relevante nationale en internationale regelgevende instanties voor milieugezondheid om te informeren naar relevante ongepubliceerde reviews en documenten. Als de FDA of hun contractanten deze standaardpraktijk hadden gevolgd en contact hadden opgenomen met Health Canada om te vragen naar relevante informatie, zouden ze geïnformeerd zijn geweest over zowel het document over kwikdamp als de daaropvolgende publicatie in een tijdschrift. Sterker nog, als de FDA of hun contractanten simpelweg een zoekopdracht op de webpagina's van Health Canada hadden uitgevoerd, zouden ze hebben ontdekt Standpuntdocument van Health Canada uit 1996 over amalgaam Het actualiseren van het referentieniveau voor blootstelling aan kwikdamp in de algemene bevolking. De actuele REL (analoog aan de RfC van de EPA) van Health Canada voor kwikdamp bedraagt 0.06 µg/m³, ongeveer vijf keer lager dan de verouderde EPA RfC van 3 µg/m³, en meer dan drie keer lager dan de verouderde MRL van de ATDSR voor kwikdamp van 0.3 µg/m³. Health Canada heeft in 2020 opnieuw een risicobeoordeling uitgevoerd Health Canada voerde in 2020 een nieuwe risicobeoordeling uit, waarin de aanbevelingen uit 1996 werden bevestigd.

In een recensie van Ratcliffe, et al. (1996) werd een reeks criteria ontwikkeld om beschikbare epidemiologische, arbeidsgerelateerde en toxicologische studies naar kwik kritisch te evalueren, om te bepalen of studies na de jaren 1980 bewijs leverden om herziening van de REL voor kwik te rechtvaardigen. Deze review vond verschillende studies die positief waren voor subklinische aantasting van het centrale zenuwstelsel. De studie van Fawer et al. (1983), de primaire basis van alle bestaande REL-waarden, voldeed niet aan de criteria voor de kwaliteit van het onderzoek die door Ratcliffe waren vastgesteld, et al.

Ratcliffe, et al. Beperkten hun evaluatie niet tot studies naar neurotoxiciteit. Ze identificeerden ook diverse studies die positief waren of suggereerden dat er sprake was van subklinische nefrotoxische effecten, die optraden in hetzelfde algemene dosisbereik als subklinische effecten op het centrale zenuwstelsel. Aanvullende recente studies hebben ook nefrotoxische, neurotoxische en immunotoxische effecten geïdentificeerd die verband houden met blootstelling aan kwik, gerapporteerd bij doses of blootstellingsniveaus gelijk aan of lager dan de blootstellingsniveaus die in de Fawer-studie werden genoemd. Als gevolg van de ontwikkeling van deze factoren is het vertrouwen in de huidige referentieniveaus voor kwik laag, althans buiten de FDA.

Dit werd erkend door de EPA, die in 2002 aan haar IRIS-samenvatting over elementair kwik (kwikdamp) de volgende verklaring toevoegde:

Bevindingen van de literatuurstudie op screeningniveau - Een screening-level review uitgevoerd door een EPA-contractant van de meest recente toxicologische literatuur die relevant is voor de RfC voor kwik, elementair uitgevoerd in september 2002 één of meer belangrijke nieuwe onderzoeken geïdentificeerd. [Nadruk toegevoegd]. En dat was 23 jaar geleden. Het onderzoek is blijven toenemen (zie Bijlage IV voor een tabel met relevante en recente literatuur (met 158 unieke referenties).

Deze recentere onderzoeken zijn onlangs beoordeeld en geëvalueerd door Health Canada

(2006; zie ook Richardson et al.., 2009).

b. De Fawer-studie, waarop zowel de EPA als de ATSDR zich baseren, is een studie van Chlooralkali-werknemers en niet geschikt voor RfC- of MRL-afleiding

De meeste beroepsstudies die ten grondslag liggen aan onze kennis over de toxiciteit van kwikdamp en daarom ten grondslag liggen aan alle huidige REL's voor kwik, zijn uitgevoerd op werknemers in de chlooralkali-industrie. Hoewel de kwikconcentraties in de lucht over het algemeen verhoogd zijn onder dergelijke werknemers, treedt gelijktijdige blootstelling aan chloorgas (Cl2) op. Gegevens over de Cl2-concentraties in de lucht in chlooralkali-installaties zijn onlangs samengevat door de Europese Unie (EU, 2007). De Cl2-concentraties in de lucht van chlooralkali-installaties bedragen gemiddeld ongeveer 1 ppm (0.3 mg/m³) en variëren tussen 3 ppm en 0 ppm (6.5-0 mg/m³), afhankelijk van de specifieke werkomgeving waar de bemonstering werd uitgevoerd.

De gelijktijdige blootstelling aan Cl2 en Hgº vermindert de blootstelling van werknemers effectief door de hoeveelheid kwik in de lucht die beschikbaar is voor inademing en absorptie te verminderen. Kwik wordt bij kamertemperatuur omgezet in HgC12 in aanwezigheid van Cl2 (Menke en Wallis, 1980; Viola en Cassano, 1968). De inhalatie-absorptie van HgC12 is slechts de helft of minder dan die van kwik (ATSDR, 1999; Viola en Cassano, 1968). De afzetting van kwik in de hersenen verandert ook. Hg2+ (geassocieerd met HgC12) passeert de bloed-hersenbarrière niet, zoals Hgº (Lorscheider et al.., 1995; Viola en Cassano, 1968). Na blootstelling aan kwik ligt de verhouding tussen de concentratie kwik in rode bloedcellen (RBC) en plasma doorgaans tussen 1:1 en 2:1 (WHO, 1991). Er is echter veel minder kwik in het bloed van werknemers die met chlooralkali werken (met Cl2 aanwezig).

Suzuki et al. (1976), die aan chlooralkali blootgestelde werknemers onderzochten in vergelijking met werknemers uit twee andere industriële sectoren (die allemaal werden blootgesteld aan kwik in vergelijkbare concentraties in de lucht (0.01-0.03 mg/m3)), observeerden dat de verhouding tussen de concentratie rode bloedcellen en plasma-Hgº bij de werknemers in de chlooralkali slechts 0.02:1 was, terwijl werknemers uit de twee andere industrieën (zonder gelijktijdige blootstelling aan Cl2) een verhouding tussen de concentratie rode bloedcellen en plasma-Hgº hadden tussen 1.5:1 en 2:1. Een onderzoek door Viola en Cassano (1968) van knaagdieren (ratten, muizen) die werden blootgesteld aan alleen Hgº of in aanwezigheid van Cl2, toonde een verminderde Hgº-absorptie aan in aanwezigheid van Cl2 en de afzetting van Hgº in de hersenen van knaagdieren die gelijktijdig werden blootgesteld aan Hgº.⁰ en Cl2 bedroeg slechts 1/5e daarvan bij blootstelling aan alleen Hgº.

Er zijn andere aanwijzingen voor de interactie van Cl2 met Hgº. Cl2-injectie wordt gebruikt als een directe technologie voor de beheersing van kwikemissies om de kwikniveaus in industriële schoorsteenemissies te verlagen (Pavlish et al.., 2003). Het verhogen van de hoeveelheid/concentratie van chloor in het proces verbetert de efficiëntie van de beheersing van kwikemissies (Richards, 2005). In aanwezigheid van chloor wordt kwik omgezet in kwik (Hgº), dat neerslaat met roetdeeltjes die vervolgens uit de rookgasafvoer worden verwijderd ('gescrubd').

Het is daarom evident dat alle studies naar de opname en toxiciteit van kwikblootstelling bij werknemers in de chlooralkalisector zullen worden verstoord door gelijktijdige blootstelling aan Cl2. Studies van werknemers in de chlooralkalisector zouden daarom niet de primaire basis moeten vormen voor een REL voor kwik. De toepassing en extrapolatie van deze resultaten naar andere beroepsgroepen en het algemene publiek, bij wie de blootstelling aan kwik plaatsvindt in afwezigheid van Cl2, is ongeldig. Zelfs als ze geldig waren, hielden ze geen rekening met of bestudeerden ze geen vrouwen en kinderen die minder wegen en kwetsbaarder zijn.

c. De huidige EPA-richtlijnen vereisen bijgewerkte onzekerheidsfactoren

De richtlijnen voor risicobeoordeling van neurotoxische stoffen (EPA 1998) geven duidelijk aan dat een onzekerheidsfactor van tien moet worden toegepast bij pogingen om een laagste waargenomen nadelige-effect-niveau (LOAEL) te extrapoleren om een REL vast te stellen, zoals het geval is bij studies naar kwikdamptoxiciteit – de drempelwaarde kan niet worden bepaald op basis van beschikbare studies. De richtlijnen voor risicobeoordeling van neurotoxische stoffen geven ook duidelijk aan dat een onzekerheidsfactor van tien moet worden toegepast om rekening te houden met de interindividuele variabiliteit in gevoeligheid voor de toxische effecten van neurotoxinen zoals kwikdamp. Dit zou resulteren in een totale aanpassing van de onzekerheidsfactor van 100. De EPA RfC voor kwikdamp, die ouder is dan de EPA-richtlijnen uit 1998 over de risicobeoordeling van neurotoxinen, paste slechts een totale aanpassing van de onzekerheidsfactor van dertig toe, een aanpassing die nu in strijd is met het EPA-beleid.

De EPA kan ook rekening houden met verdere modificerende factoren wanneer zij de neurotoxiciteit van kwikdamp opnieuw beoordeelt. Deze modificerende factor pakt andere tekortkomingen en beperkingen in de toxicologische database voor kwikdamp aan. Deze tekortkomingen en beperkingen kunnen onder meer, maar niet uitsluitend, de volgende omvatten:

i. Geslachtsverschillen in de farmacokinetiek van kwik

Recent onderzoek wijst op duidelijke sekseverschillen in de opname, distributie en uitscheiding van kwik. Studies tonen aan dat mannen kwik sneller metaboliseren en uitscheiden dan vrouwen en dat kwik na blootstelling over het algemeen anders verdeeld is tussen mannen en vrouwen, waarbij een groter deel van het kwik zich richt op het centrale zenuwstelsel (d.w.z. de hersenen) van vrouwen en op de nieren van mannen. Bovendien lijkt het langer vast te blijven zitten bij vrouwen en daardoor potentieel giftiger te zijn voor vrouwen.

Verschillende auteurs hebben aangegeven dat geslacht een belangrijke factor is in de metabole en toxicologische reactie op blootstelling aan chemicaliën (Calabrese, 1986; Silvaggio en Mattison, 1994; Gochfeld, 1997; Iyaniwura, 2004). Er zijn aanwijzingen dat mannen en vrouwen verschillend reageren op blootstelling aan kwik, wat betreft opname, distributie en toxiciteit. Zoals hieronder besproken, hebben studies die beide geslachten onderzochten, verschillende accumulatiepatronen bij mannen en vrouwen en snellere eliminatiesnelheden bij mannen aangetoond. Deze verschillen kunnen leiden tot een variabele, geslachtsgerelateerde toxische reactie op blootstelling aan kwik. De beschikbare gegevens zijn echter beperkt en ontoereikend om geslachtsgerelateerde verschillen in toxiciteit betrouwbaar te kwantificeren.

Opgemerkt moet worden dat zowel organische (methyl Hg) als anorganische vormen van kwik in dit overzicht van geslachtsspecifieke respons in aanmerking zijn genomen, omdat het uiteindelijke biochemische lot van de ionische kwikgroep (Hg) na het passeren van de bloed-hersenbarrière afhangt van de ionische kwikgroep.²⁺ van organische en anorganische kwik) is identiek (Lorscheider et al.., De FDA houdt bij het vergelijken van de blootstelling aan de RfC en MRL totaal geen rekening met deze extra belasting van het lichaam bij vrouwen.

hongo et al. (1994) onderzochten de kwikuitscheiding via de urine van universitair personeel en studenten die gedurende zes jaar incidenteel werden blootgesteld aan kwikdamp. Regressieanalyse gaf aan dat de blootstelling aan kwikdamp de belangrijkste variabele was die de kwikuitscheiding via de urine voorspelde, maar geslacht (samen met leeftijd en de aanwezigheid van amalgaamvullingen) bleken ook belangrijke factoren te zijn. Ze kwantificeerden de geslachtsgerelateerde verschillen echter niet specifiek.

Jokstad (1990) ondervroeg de Noorse Tandartsenvereniging om het belang van potentiële bronnen van kwikblootstelling te beoordelen. De waarden van kwikuitscheiding in de urine werden gecorreleerd met de antwoorden op de enquête. Naast correlaties tussen omgevings- en praktijkkenmerken en kwikuitscheiding, gaven de gegevens aan dat de kwikuitscheiding in de urine mogelijk geslachtsafhankelijk is, omdat de gemiddelde kwikconcentratie in de urine van 849 deelnemers iets lager was bij vrouwen dan bij mannen (40 nmol/l versus 44 nmol/l). Toen een groep vrouwelijke assistenten met een hogere blootstelling uit de analyse werd uitgesloten, daalde de gemiddelde kwikconcentratie in de urine voor vrouwen tot 38 nmol/l. De auteurs rapporteerden: "[noch] de lengte van de werkervaring, noch het aantal jaren in de huidige praktijk correleerden met de kwikconcentratie in de urine." Hoewel er een correlatie bestond tussen de kwikconcentraties in urine en het aantal uren dat per week in de kliniek werd doorgebracht voor de hele groep en voor de mannelijke deelnemers, werd deze correlatie niet waargenomen toen alleen vrouwelijke deelnemers werden geëvalueerd. De gemiddelde kwikconcentraties bij vrouwen bleven relatief constant en waren over het algemeen lager dan die gemeten bij mannelijke deelnemers, vooral bij de hogere blootstellingsniveaus. De auteurs trokken geen definitieve conclusie over de vraag of hun resultaten sekseafhankelijkheid bij absorptie of uitscheiding ondersteunen.

Tijdens een jaarlijkse bijeenkomst van de American Dental Association (ADA) zei Kaste, et al. (1992) presenteerden een onderzoek onder tandartsen en tandartsassistenten die waren beoordeeld op kwikblootstelling. Meer dan 4000 deelnemers (7.6% vrouwen) beantwoordden vragenlijsten en leverden urinemonsters in. Er was een klein verschil in de gemiddelde kwikconcentratie in de urine (4.9 µg/l bij vrouwen en 6.3 µg/l bij mannen). Deze variatie zou echter te wijten kunnen zijn aan het aantal jaren blootstelling, aangezien vrouwen gemiddeld 8.2 jaar praktijkervaring hadden, terwijl mannen gemiddeld 19.2 jaar praktijkervaring hadden.

Pamflet, et al. (1997) vergeleken de opname van anorganisch kwik door motorneuronen bij mannelijke en vrouwelijke muizen en maten de kwikconcentraties in hun nieren. Aanzienlijk meer neuronen bevatten kwikkorrels bij vrouwelijke muizen dan bij mannelijke muizen, en de nieren van mannelijke muizen bevatten significant hogere concentraties in vergelijking met die van vrouwtjes. De auteurs concludeerden dat de verminderde kwikafzetting in de nieren van de vrouwelijke muizen resulteerde in een toename van circulerend kwik, dat beschikbaar was voor neuronopname.

Pamphlett & Coote (1998) waren geïnteresseerd in het identificeren van de laagste dosis kwikdamp die resulteerde in kwikafzetting in neuronen, en in het bepalen of de neuronen van vrouwen gevoeliger waren voor kwikdamptoxiciteit dan neuronen van mannen. Na een dosis van 50 µg/m³ dosis werd kwik waargenomen in de spinale motorneuronen van vrouwelijke muizen bij de helft van de blootstellingstijd (6 uur) die nodig was om het waar te nemen in de spinale motorneuronen van mannelijke muizen (12 uur).

Nielsen & Anderson (1990) onderzochten de effecten van verschillende doseringen en toedieningswijzen op de retentie in het hele lichaam en de relatieve orgaanverdeling van kwikchloride bij twee stammen vrouwelijke muizen. Daarnaast onderzochten de auteurs sekseverschillen in de verdeling van kwikchloride door hun resultaten te vergelijken met een eerdere studie met mannelijke muizen (Nielsen & Andersen, 1989). Deze vergelijking toonde aan dat vergelijkbare fracties van de kwikbelasting in de lever van mannelijke en vrouwelijke muizen werden verdeeld, terwijl een significant groter deel van de kwikbelasting in de nieren van mannelijke muizen werd afgezet dan bij vrouwelijke muizen.

Thomas et al. (1986) onderzochten de gecombineerde blootstelling van weefsels van vrouwelijke en mannelijke ratten aan organisch en anorganisch kwik. Hoewel vergelijkingen van het hele lichaam aangaven dat de gecombineerde blootstelling van mannetjes en vrouwtjes aan anorganisch kwik gelijk was, toonde deze studie aan dat de gecombineerde blootstelling van de hersenen van vrouwelijke ratten aan anorganisch kwik 2.19 keer zo hoog was als die van de mannetjes. Deze bevinding suggereerde een geslachtsgerelateerd verschil in de accumulatie en/of retentie van anorganisch kwik in het centrale zenuwstelsel.

Miettnen (1973 zoals geciteerd in Thomas, et al. (1986) meldde dat bij mensen de halveringstijd van kwik in het lichaam voor de eliminatie ervan na inname van eiwitgebonden kwikchloride sneller verliep bij vrouwen dan bij mannen.

Hirayama & Yasutake (1986) en Yasutake & Hirayama (1988) bestudeerden muizen om de mechanismen voor seksegerelateerde verschillen in de in vivo lot van methylkwik. Een enkele toediening van methylkwikchloride aan volwassen muizen resulteerde in hogere kwikgehaltes in de urine bij mannetjes dan bij vrouwtjes. Vijf minuten na blootstelling waren de kwikgehaltes in de nieren van mannetjes hoger dan in de nieren van vrouwtjes en deze hogere concentraties bij mannetjes waren na 24 uur nog steeds aanwezig. Lagere kwikwaarden werden gerapporteerd in andere weefsels van mannetjes in vergelijking met vrouwtjes. Na 24 uur waren de kwikgehaltes in de urine 6.5 keer hoger bij mannetjes dan bij vrouwtjes. De kwikgehaltes in de nieren van mannetjes waren hoger dan bij vrouwtjes, terwijl de vrouwtjes hogere kwikgehaltes hadden in de hersenen, lever en plasma. Gecastreerde mannetjes hadden kwikgehaltes in het weefsel die vergelijkbaar waren met die van vrouwtjes, behalve in de hersenen, en gecastreerde vrouwtjes vertoonden een verminderde uitscheiding van kwik via de urine. De auteurs concludeerden: "De weefselverdeling en de uitscheiding van het toegediende methylkwik via de urine lijken onder controle van geslachtshormonen te staan. Deze studie toont aan dat het metabolisme en de eliminatie van methylkwik bij mannen aanzienlijk sneller verlopen en dat de reeks gebeurtenissen die leiden tot de uitscheiding van methylkwik via de urine mogelijk onder controle van geslachtshormonen verloopt."

Magos et al. (1981) vergeleek de gevoeligheid van vrouwelijke en mannelijke ratten voor methylkwik. "Na identieke doses bevatten de hersenen van vrouwtjes altijd meer kwik dan die van mannetjes. Vrouwelijke ratten ontwikkelden intensievere coördinatiestoornissen en na vijf doses hadden ze meer uitgebreide schade in de korrelige laag van de kleine hersenen dan mannetjes." De regionale distributie van kwik in de hersenen was echter hetzelfde bij mannetjes en vrouwtjes. De eliminatiesnelheid in mannelijke nieren bleek significant sneller te zijn (halfwaardetijd van 16 dagen) dan de eliminatiesnelheid in vrouwelijke nieren (halfwaardetijd van 37 dagen).

Nielsen en Andersen (1991) ontdekten dat de toedieningsweg van methylkwik de kwikretentie in het hele lichaam niet significant beïnvloedde, maar dat vrouwelijke muizen meer kwik vasthielden dan mannelijke muizen. De afzetting in de nieren van mannetjes was twee keer zo groot als die van vrouwtjes, en de mannelijke muizen scheidden kwik aanzienlijk sneller uit dan de vrouwtjes.

ii. Genetische aanleg voor kwikvergiftiging

Verschillende onderzoeken bij dieren (Aten, et al.., 1992; Druet, et al.., 1978; Hirszel, et al..,

1985; Hultman en Enestrom, 1992; Matsuo, et al.., 1987; Michaelson, et al.., 1985; Pelletier, et al.., 1990; Pusey, et al.., 1990; Roman-Franco, et al.., 1978; van der Meide, et al.., 1993) (Zie recensies door Silbergeld, et al.., 2005; Nielson & Hultman, 2002; ATSDR, 1999) tonen aan dat auto-immuun glomerulonefritis kan optreden bij blootstelling aan kwik bij genetisch vatbare dieren.

Auto-immuun glomerulonefritis resulteert in waargenomen proteïnurie als gevolg van auto-antilichamen die reageren met nierweefsel. Sommige menselijke gegevens ondersteunen het bestaan van een immunologisch gemedieerde renale impact van kwik, met afzetting van IgG, immuuncomplexen en/of complement C3 langs de glomerulaire basaalmembraan (Lindqvist, et al.., 1974; Tubbs, et al.., 1982). Dit is geïnterpreteerd als bewijs voor een mogelijke genetische aanleg voor immunologisch gemedieerde nierreactie op blootstelling aan kwik, hoewel het bestaan van een genetisch polymorfisme dat codeert voor de vereiste genetische vatbaarheid niet is gemeld.

Echeverria, et al.., (Echeverria, et al.., 2006, 2005; Woods, et al.., 2005; Heyer, et al.., 2004) hebben onlangs polymorfismen geïdentificeerd in genen die coderen voor brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Verschillende nadelige effecten op neurogedragsmatige prestaties (Echeverria, et al.., 2006, 2005) en in symptomen en stemming (Heyer, et al.., 2004) werden geassocieerd met de aanwezigheid van het BDNF-polymorfisme (frequentie = _25-35% onder proefpersonen (193 mannelijke tandartsen; 233 vrouwelijke tandartsassistenten)), onafhankelijk van de mate van blootstelling aan kwik. De gecombineerde effecten van het polymorfisme en de blootstelling aan kwik leken additief te zijn. Deze resultaten suggereren dat de aanwezigheid van het polymorfisme personen niet noodzakelijkerwijs blootstelt aan een verhoogde toxische reactie op blootstelling aan kwik. Personen met de polymorfismen zouden mogelijk op vergelijkbare wijze op kwikblootstelling reageren als personen zonder, maar vanuit een verminderd startpunt met betrekking tot neurogedragsmatige prestaties.

De aanwezigheid van een polymorfisme voor coproporfyrinogeenoxidase (CPOX4; frequentie = 15% van de proefpersonen in Woods, et al. (2005); en 25% van de proefpersonen in Echeverria, et al. (2006)) is ook waargenomen en wordt geassocieerd met nadelige effecten op de neurogedragsmatige respons, onafhankelijk van blootstelling aan kwik. Net als bij BDNF leek de invloed van het CPOX4-polymorfisme en blootstelling aan kwik additief te zijn.

iii. Foetale effecten van kwik

Hoewel uit meerdere onderzoeken dosisafhankelijke toenames in de kwikconcentraties in de foetale hersenen zijn gebleken, zijn er geen dosis-responsgegevens met betrekking tot foetale neurotoxiciteit beschikbaar, met uitzondering van één onderzoek (Morgan, et al.., 2002) die een no-effect-niveau van 108.5 ng Hg/foetus (geheel lichaam) bij ratten rapporteerde. Daarom moet bij de ontwikkeling van REL rekening worden gehouden met de mogelijkheid van blootstelling en effecten aan de foetus, maar dit moet momenteel worden beschouwd als een beperking van de database die beschikbaar is voor het bepalen van een REL voor kwik.

De opname en distributie van kwik in de foetus na blootstelling van de moeder is uitgebreid onderzocht (ATSDR, 1999; WHO, 2003). Dierstudies suggereren dat het centrale zenuwstelsel gevoelig is voor prenatale blootstelling aan kwik. Duidelijke dosis-responsgegevens met betrekking tot inhalatieblootstelling van de moeder aan kwik ontbreken echter. Bovendien hebben de beschikbare gegevens betrekking op kwikconcentraties in de lucht die twee tot drie ordes van grootte hoger liggen dan de concentraties die doorgaans in een niet-beroepsmatige omgeving worden aangetroffen. Epidemiologische gegevens van hoge kwaliteit (Bv (met goede blootstellingsgegevens en beheersing van verstorende factoren) ontbreekt wat betreft de potentiële effecten op het centrale zenuwstelsel bij kinderen die in de baarmoeder worden blootgesteld. Hoewel er bewijs is dat blootstelling van de foetus wel degelijk voorkomt, en dat er mogelijk bezorgdheid bestaat over neurologische effecten op de foetus na blootstelling van de moeder aan kwik via inademing, ontbreken er gegevens om de potentiële risico's te kwantificeren.

Omdat kwik gemakkelijk de placenta kan passeren (WHO, 2003), vormt blootstelling van de foetus een zorg in verband met het inademen van kwik door zwangere vrouwen (WHO, 1991; Drasch, et al.., 1994; Yang, et al.., 1997; Vimy, et al.., 1990; Yoshida, et al.., Er zijn geen lever- of niereffecten waargenomen als gevolg van blootstelling in utero, ondanks het feit dat de lever en de nieren van de foetus de hoogste concentraties kwik accumuleren (Drasch, et al.., 1994; Morgan, et al.., 2002; Yoshida, 2002; Yoshida, et al.., 2002). Veel recente onderzoeken hebben de effecten van blootstelling aan kwik in utero onderzocht en hebben de potentieel onomkeerbare neurologische effecten als de belangrijkste zorg aangewezen (Ramirez. et al.., 2003). Dit benadrukt de gevoeligheid van het zich ontwikkelende centrale zenuwstelsel voor kwik, waarbij één auteur deze gevoeligheid toeschrijft aan de langzame eliminatie ervan uit deze weefsels (Yoshida et al..,1999).

Er zijn een paar studies gepubliceerd sinds de eerder aangehaalde reviews zijn afgerond. Yoshida, et al. (2005) stelden drachtige muizen van metallothioneïne (MT)-null- en wildtype-stammen herhaaldelijk bloot aan kwik in concentraties van respectievelijk 0.5 mg/m³ en 3 mg/m³, gedurende 0.56 uur per dag vanaf dag 3 tot en met 6 van de zwangerschap. De kwikconcentraties in de hersenen en nieren van de nakomelingen bleken significant hoger te zijn in de blootgestelde groepen (MT-null en wildtype) dan in de controlegroepen. In de hersenen verschilden de kwikconcentraties bij de blootgestelde mannetjes niet significant tussen de twee stammen, maar de blootgestelde MT-null-vrouwtjes hadden significant hogere kwikgehaltes dan de wildtype-vrouwtjes. Histologisch onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht in het zenuwweefsel van de blootgestelde muizen, ongeacht de stam of het geslacht van de nakomelingen.

Aan kwik blootgestelde mannelijke MT-null-muizen vertoonden een significante afname van de totale locomotorische activiteit; een leerstoornis in de passieve vermijdingsreactie bij vrouwtjes; en een vertraagde acquisitie in het Morris-waterdoolhof bij vrouwtjes, vergeleken met de controlegroep. De auteurs concludeerden dat MT mogelijk een beschermende rol speelt tegen neurologische effecten die verband houden met kwikblootstelling in utero, waarbij de invloed ervan sterker is bij vrouwtjes.

Een ander recent onderzoek onderzocht de eigenschappen en toxiciteit van geïnhaleerd kwik bij ratten en de mogelijke schadelijke effecten op de voortplanting (Morgan, et al.., Ratten werden blootgesteld aan 2002, 0, 1, 2 of 4 mg Hg/m8 gedurende 3 uur/dag van 2 tot en met 6 dagen. Maternale toxiciteit werd opgemerkt in de 15 en 4 mg Hg/m8 groepen, die werd gekarakteriseerd als een concentratiegerelateerde afname van de lichaamsgewichtstoename en milde nefrotoxiciteit. De accumulatie van kwik in foetussen bleek dosisafhankelijk te zijn, maar er werden geen statistisch significante effecten op het foetale hersengewicht of op het foetale lichaamsgewicht waargenomen, zelfs niet toen de foetale kwikconcentraties een gemiddelde bereikten van 3 ng Hg/foetus (gehele lichaam) op 108.8 dagen (de enige dag waarop de totale lichaamsbelasting werd onderzocht) en 10 ng/hersenen op 1.93 dagen. De auteurs merkten ook een dosisgerelateerde toename van de kwikniveaus in de foetale hersenen op. Hoewel er geen effecten werden waargenomen bij de nakomelingen na blootstelling in utero, werd er een significante toename van het aantal resorpties waargenomen in de groep met de hoogste dosis, waar maternale toxiciteit werd waargenomen. In dezelfde dosisgroep waren de postnatale nestgrootte en het lichaamsgewicht van de pasgeborenen significant lager dan die van de controlegroep. De directe maternale toxiciteit die bij dit blootstellingsniveau werd gerapporteerd, vertroebelt de interpretatie van effecten op de reproductieve uitkomsten.

Een onderzoek bij mensen onderzocht de aanwezigheid en de niveaus van totaal kwik in navelstrengbloed en meconium als indicator van prenatale blootstelling en het potentieel voor neuro-ontwikkelingseffecten (onderzocht met behulp van cognitieve adaptieve tests en de klinische linguïstische auditieve mijlpaalschaal CATS/CLAMS) (Ramirez, et al.., 2003). De auteurs gaven geen details over de bron van de blootstelling aan kwik (zowel elementair als methylkwik) in het onderzoek, maar merkten op dat er waarschijnlijk sprake was van enige blootstelling aan methylkwik via de voeding als gevolg van de consumptie van vis. Het onderzoek rapporteerde dat de kwikgehaltes in haar en navelstrengbloed negatief gecorreleerd waren met de resultaten van CATS/CLAMMS in zowel de controlegroep als de blootgestelde groepen op tweejarige leeftijd. De blootgestelde groepen vertoonden echter ook gedocumenteerde indicatoren van de aanwezigheid van kwik bij de geboorte (bv aanwezigheid van kwik in het meconium) en daarom suggereerden de auteurs dat prenatale blootstelling, en niet noodzakelijkerwijs actuele blootstelling, de oorzaak was van de waargenomen neurologische ontwikkelingseffecten bij kinderen vanaf de geboorte tot twee jaar. Hoewel deze studie suggereert dat blootstelling in utero neurologische effecten kan veroorzaken, moeten deze resultaten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd, aangezien de auteurs geen rekening hebben gehouden met verstorende variabelen, zoals gelijktijdige blootstelling aan andere neurotoxische stoffen en voedingstekorten.

10. Kwik is in een groot aantal peer-reviewed studies geïdentificeerd als een waarschijnlijke oorzaak van de meest voorkomende neurologische aandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer (AD), ernstig autisme, multiple sclerose (MS), amyotrofische laterale sclerose (ALS) en de ziekte van Parkinson (PD). Het veroorzaakt ook nierfunctiestoornissen, gehoorverlies, allergieën en parodontitis.

In eerste instantie merken we op dat de FDA heeft geweigerd reviewartikelen in overweging te nemen op grond van het feit dat ze geen nieuwe empirische gegevens presenteren. De FDA baseert zich vervolgens op de garanties over de veiligheid van amalgaam, aangekondigd in een reviewartikel uit 2004 opgesteld door LSRO, als de schijnbare basis voor de algemene weigering om artikelen te overwegen die vóór de review van LSRO zijn gepubliceerd. Het lijkt een kwestie van simpele objectiviteit of reviewartikelen al dan niet in overweging moeten worden genomen. Als de FDA bereid is het reviewartikel van LSRO in overweging te nemen, zou zij rekening moeten houden met de afwijkende meningen die in enkele van de hierin genoemde reviewartikelen naar voren zijn gebracht. Het lijkt ons dat een objectieve FDA acht zou slaan op de afwijzing van het White Paper van de FDA door haar eigen, zorgvuldig geselecteerde Joint Panels in 2006 en de eerder door LSRO in 2004 aangekondigde veiligheidsverklaringen in twijfel zou trekken. In plaats daarvan verwerpt de FDA de verklaringen van haar adviserende panels en accepteert zij zonder vragen de twijfelachtige standpunten van LSRO. Hieronder volgt een uitgebreidere bespreking van de literatuur die verschillende ziekten en aandoeningen in verband brengt met blootstelling aan kwik.

a. De ziekte van Alzheimer (AD)

Er zijn meerdere neurologische aandoeningen waarvan de oorzaak onbekend blijft. De klinische beelden van een aantal hiervan zijn het meest interessant in het licht van de gedocumenteerde neurotoxiciteit van kwik en de potentiële neurotoxiciteit van kwik/zilvervullingen.

Ondanks de protesten van de FDA en de ADA bevestigt de wetenschap dat deze vullingen aanzienlijke hoeveelheden neurotoxisch kwik uitstoten, en kwik is schadelijk voor de menselijke gezondheid. Dit kwik uit vullingen zou de ziekte van Alzheimer, MS, Parkinson, autisme en ALS zeker verergeren en eraan bijdragen. De synergetische effecten van kwik met veel van de giftige stoffen die veel in onze omgeving voorkomen, maken het gevaar van kwik onvoorspelbaar en mogelijk zeer ernstig, met name bij mengsels van elementair kwik, organisch kwik en andere zware metalen zoals lood en aluminium.^[25]

De literatuur die kwik in verband brengt met de ziekte van Alzheimer is de afgelopen veertig jaar enorm toegenomen. In 1986 rapporteerde Ehmann dat hersenmonsters van mensen met de ziekte van Alzheimer, geanalyseerd met behulp van neutronenactivering, significant verhoogde kwikwaarden vertoonden in elk geanalyseerd gebied. In sommige gebieden, zoals de kleine hersenen, waren de kwikwaarden bij mensen met de ziekte van Alzheimer tien keer hoger dan bij controles (tabel 4).^[26] Het verhoogde kwikonevenwicht in de hersenen van mensen met AD werd bevestigd in vervolgonderzoeken van Thompson en anderen (1998).^[27] Door celfractionering kon Wenstrup de ophoping van kwik in de mitochondriën traceren, de energiecentrale van de cel die essentiële eiwitten produceert (1990).^[28] Deze artikelen zijn allemaal gepubliceerd in hoogwaardige wetenschappelijke tijdschriften met expertise in het beoordelen van dergelijke analytische gegevens.

Later werd er een artikel gepubliceerd in het Journal of the American Dental Association (JADA) dat deze bevindingen zogenaamd weerlegde (Saxe et al, 1995).^[29] Opgemerkt dient te worden dat JADA een tijdschrift is zonder expertise in het beoordelen van analytische chemie of neurologie en zwaar bekritiseerd is vanwege de onterechte conclusies. Echter, zelfs in dit artikel lieten de kwikwaarden in de hersenen van katholieke nonnen zien dat veel van de zusters kwikwaarden hadden die volgens elke wetenschappelijke norm als toxisch zouden moeten worden beschouwd. Kwik is neurotoxisch en staat bekend als de krachtigste veroorzaker van oxidatieve stress, een biochemische toestand waarvan algemeen bekend is dat deze voorkomt bij de ziekte van Alzheimer en andere neurologische aandoeningen. De studie van Saxe et al. wordt hieronder uitgebreider besproken.

Bij blootstelling aan normaal hersenweefselhomogenaten of neuronen in kweek kan Hg2+ (ook bekend als kwik(II) of kwik (kwik)) veel van dezelfde biochemische afwijkingen veroorzaken als in de hersenen van mensen met AD. Ratten die aan kwikdamp zijn blootgesteld, vertonen enkele van deze afwijkingen in hun hersenweefsel. Meer specifiek treedt de snelle inactivering van de thiol-gevoelige enzymen in de hersenen (tubuline, creatinekinase en glutaminesynthetase) op na: (a) de toevoeging van lage micromolaire hoeveelheden Hg2+, (b) blootstelling aan Hgº of (c) de toevoeging van Thimerosal (ethylkwikthiosalicylaatnatriumzout). Bovendien worden deze enzymen significant geremd in de hersenen van mensen met AD. Blootstelling van neuronen in kweek aan nanomolaire hoeveelheden Hg2+ blijkt drie van de algemeen aanvaarde pathologische diagnostische kenmerken van AD te veroorzaken. Deze AD-kenmerken zijn een verhoogd amyloïde-eiwitgehalte, hyperfosforylering van Tau en de vorming van neurofibrillaire tangles (NFT's).^[30]

In 2001, aan de Universiteit van Calgary Leong, et al, publiceerde een artikel met daarin een videoclip waarin de verstoring van de tubuline-neurofibrilinteractie te zien is. Deze clip laat zien hoe kwik, en alleen kwik, in tegenstelling tot andere metalen, synaptische neurodegeneratie kan veroorzaken door de groeikegeltjes van neuronen te vernietigen.^[31] De gekweekte neuronen die werden blootgesteld aan lage kwikniveaus, degenereerden op een manier die wijst op de laesies die in de hersenen van mensen met AD worden gezien. Deze videoclip is te bekijken op YouTubeHet is belangrijk om op te merken dat de hoeveelheid kwik die aan de celcultuur in deze video werd toegevoegd, honderd keer lager was dan wat doorgaans wordt aangetroffen in de cerebrospinale vloeistof van mensen met kwik/zilveramalgaamvullingen. Het artikel van Leong is belangrijk omdat het aantoont dat kwik, en alleen kwik, neurofibillaire tangles (NFT's) produceert, het belangrijkste diagnostische kenmerk van de ziekte van Alzheimer. Dit artikel is niet meegenomen in de beoordeling door de FDA omdat het een in vitro studie, maar het is een belangrijk artikel omdat het de hypothesen van andere artikelen bevestigt. Het werk van Leong c.s. ondersteunt de eerder gerapporteerde kwikspecifieke vernietiging van de levensvatbaarheid van de hersentubuline.^[32] Professor Boyd Haley concludeerde in 2003 dat "kwik en andere bloed-hersendoorlaatbare toxische stoffen met een verhoogde specificiteit voor thiolgevoelige enzymen de etiologische bron van AD zijn. Tot deze categorie behoren ook andere zware metalen zoals lood en cadmium, die synergetisch werken om de toxiciteit van kwik en organische kwikverbindingen te versterken."^[33]De aangetoonde toxische synergie van kwik met andere zware metalen is een concept dat volledig buiten beschouwing blijft in de definitieve regelgeving van de FDA.

Haley ontdekte dat kwik het enige zware metaal is, en blijkbaar ook de enige toxine, dat veel van de biochemische afwijkingen in de hersenen van mensen met AD kan veroorzaken. De aangetoonde synergetische versterking van kwiktoxiciteit door andere zware metalen (lood, cadmium, zilver, enz.) verklaart waarom een direct verband tussen kwikconcentraties alleen en de ernst van AD-achtige hersenschade moeilijk aan te tonen is.

Uit onderzoek onder ongeveer vijfhonderd eeneiige tweelingen van veteranen uit de Tweede Wereldoorlog blijkt dat de ziekte van Alzheimer absoluut geen erfelijke aandoening is, maar dat er een giftige behandeling voor nodig is.^[34] Alle informatie en wetenschappelijke studies wijzen er ongetwijfeld op dat toxine(n) de belangrijkste oorzaak van de ziekte van Alzheimer zijn. Ely bevestigde een aanzienlijke kwikuitstoot uit in-situ amalgamen en schatte dat de populatie van de ziekte van Alzheimer zou groeien van 2001 miljoen in 4 tot 14 miljoen, alleen al op basis van de leeftijd van de bevolking.^[35] Deze enorme toename zal elk gezondheidszorgsysteem verwoesten, aangezien de kosten voor de zorg voor zelfs de 4 miljoen AD-patiënten momenteel de totale kosten voor tandheelkundige zorg ver overstijgen.

Mutter legde gedetailleerd uit waarom het apolipoproteïne-4-genotype een genetische vatbaarheid voor kwikvergiftiging vertegenwoordigt als pathogene factor en als moderator van AD.^[36] Mutter toont ook aan dat mensen van Afrikaanse afkomst een veel hoger niveau van het vatbare APOE4-gen hebben. Dit zou kunnen verklaren waarom de ziekte van Alzheimer vaker voorkomt bij mensen van Afrikaanse afkomst.

In 1997 werd APO-E4 geïdentificeerd als een belangrijke risicofactor voor het vroegtijdig optreden van AD, waarbij het APO-E2-genotype werd geïdentificeerd als een beschermende factor tegen AD.^[37] Verschillende latere publicaties hebben de reden hiervoor niet opgehelderd. APO-E bestaat uit 299 aminozuren met verschillende verhoudingen cysteïne en arginine op positie 112 en 158. APO-E2 bestaat uit twee cysteïnes, apo-E2 uit één cysteïne en één arginine, en APO-E3 uit twee arginines.^[38] Arginine mist, in tegenstelling tot cysteïne, de sulfhydryl (SH)-groepen die mogelijk bivalente metalen zoals kwik, lood, koper of zink kunnen binden. Het zou logisch zijn om de mogelijkheid van verhoogde metaalaccumulatie te vermoeden bij chronisch blootgestelde personen zonder het APO-E2-genotype. Godfrey et al. (2003) ontdekten een statistisch significante toename van bijwerkingen bij patiënten met APO-E4/4 en APO-E 3/4 wanneer ze chronisch aan kwik werden blootgesteld.^[39] Godfrey legde vervolgens uit waarom dit gebeurt:

Volgens Saunders blijft de onderliggende reden voor de apo-E-geassocieerde verschillen in vatbaarheid voor AD een mysterie. Pendergrass en Haley hebben echter een logische biochemische verklaring voorgesteld, gebaseerd op de verschillende aminozuurconfiguraties van de drie apo-E-isomeren en hun mogelijke relevantie voor de eliminatie van kwik. Alleen ɛ2 (met twee cysteïne-SH-groepen), en in mindere mate ɛ3 (met één -SH-groep), zijn in staat kwik te binden en te verwijderen uit de hersenen en het hersenvocht. Dit zou kwikaccumulatie tegengaan.^[40]

Godfrey voegde eraan toe: Een ander aspect van de pathologie van AD is het bewijs dat er verhoogde mitochondriale schade optreedt bij AD en het ɛ4-genotype. Kwik is zeer destructief op mitochondriaal niveau, waar catalase organische kwiksoorten kan demethyleren tot zeer reactief anorganisch kwik. Anorganisch kwik is ook een extreem krachtige enzyminactivator. Bovendien is chronische microkwiktoxiciteit, specifiek afkomstig van tandheelkundig amalgaam, gedocumenteerd en succesvol behandeld door verwijdering van amalgaam en medische detoxificatie bij 796 patiënten.

Toch zijn niet alle onderzoeksresultaten het eens met de causale rol van kwik bij AD. Verhoogde kwikwaarden werden niet gevonden in zeven verschillende hersengebieden van AD-patiënten vergeleken met controlegroepen. De "controlegroepen" hadden echter drie amalgaamoppervlakken, terwijl de AD-patiënten er zes hadden, wat waarschijnlijk eventuele verschillen verhult. Saxe et al., die rapporteerden over de geestelijke gezondheid van 129 nonnen, vonden geen verschil tussen degenen met amalgaam en de controlegroepen. Echter, 72% van de controlegroepen had geen achterste tanden en de rest had gemiddeld slechts drie tanden. Alle 129 nonnen zouden daarom een vergelijkbare voorgeschiedenis van amalgaam kunnen hebben gehad en de halfwaardetijd van kwik in de hersenen wordt gemeten in decennia. De conclusies van dit artikel, gepubliceerd in een tandheelkundig vaktijdschrift, staan in tegenspraak met die van een ander artikel in hetzelfde tijdschrift over risicofactoren die de gezondheid van tandartsen beïnvloeden. De auteurs identificeerden 3 factoren met even hoge statistische waarden (d.w.z. p < 0.001), namelijk een kwiklekkage in de tandartspraktijk, handmatige amalgaamsamenstelling en de amalgaamstatus van de tandarts zelf.^[41]

Uit het onderzoek van Wojcik (2006) bleek dat er een verband bestaat tussen het genetische onvermogen om kwik te elimineren wanneer het APO-E4-allel is geërfd en een verhoogde incidentie van veelvoorkomende symptomen en tekenen van chronische kwikvergiftiging. ^[42]De verhoogde kans op AD bij APOE4 wordt dus vrijwel zeker veroorzaakt door blootstelling aan kwik, een bekend en krachtig neurotoxine. Zoals aangetoond door Khatoon et al. (1989),^[43] Wojcik 2006 verklaarde:

Twee zeer belangrijke nucleotide-bindende eiwitten in de hersenen, tubuline en creatinekinase (CK), vertoonden een sterk verminderde activiteit en nucleotide-bindend vermogen in de hersenweefsels van de ziekte van Alzheimer vergeleken met controlemonsters van dezelfde leeftijd.²² Zowel tubuline als CK zijn eiwitten die respectievelijk de nucleotiden GTP (guanosine-5'-trifosfaat) en ATP (adenosine-5'-trifosfaat) binden. Na het testen van diverse zware metalen werd waargenomen dat, in aanwezigheid van EDTA of andere natuurlijke organische zuurchelatoren, alleen Hg2+ de biochemische afwijkingen nabootste die voor tubuline werden waargenomen in de onderzochte hersenhomogenaten van Alzheimerpatiënten. Dit werd eerst bereikt door lage hoeveelheden Hg2+ en andere giftige zware metalen toe te voegen aan homogenaten van normaal hersenweefsel in aanwezigheid van verschillende metaalchelatoren.

Er zijn talloze aanvullende wetenschappelijke artikelen die kwik in verband brengen met de ziekte van Alzheimer^[44] Bekijk Bijlage I voor aanvullend en nieuw bewijs.

Gezien de hoeveelheid bewijsmateriaal kan er weinig twijfel over bestaan dat kwik hoogstwaarschijnlijk een grote rol speelt bij de ziekte van Alzheimer en deze zeker zou verergeren. De definitieve regelgeving van de FDA faalt er echter volledig in om de zorgen die door dit bestaande onderzoek worden geuit, aan te pakken, laat staan te weerleggen.

Het NIH weigert studies te financieren die de lang gekoesterde (maar wetenschappelijk niet onderbouwde en onhoudbare) claims van de FDA over de veiligheid van amalgamen in gevaar kunnen brengen. Het NIH heeft met name onvoorzichtig geweigerd blootstelling aan kwik als oorzaak van de ziekte van Alzheimer te beschouwen. Dit wordt, naar de mening van velen, gedaan om industriële belangen te beschermen bij de ontwikkeling van een medicijn voor de behandeling van verhoogde bèta-amyloïdewaarden. Wellicht zal de ziekte van Alzheimer in de nabije toekomst, met hulp van internationale onderzoekers, worden omgedoopt tot "kwikdementie".

b. Ziekte van Parkinson (PD)

Wetenschappelijke studies suggereren een verband tussen kwik en neurologische aandoeningen. Deze studies rechtvaardigen het vermijden van onnodige blootstelling aan kwik. Zo correleert een epidemiologische studie systemische kwikniveaus met een verhoogd risico op idiopathische Parkinson.^[45] John Pearlman, arts, meldde dat bij een 50-jarige vrouwelijke patiënt kwik-/zilvervullingen werden verwijderd en dat ze plotseling een blijvende neurologische stoornis ontwikkelde die uiteindelijk werd gediagnosticeerd als de ziekte van Parkinson. Ze was aan een rolstoel gebonden.⁴⁵ Fabrikanten van kwik-/zilvervullingen waarschuwen dat het verwijderen ervan gevaarlijk kan zijn.

c. Multiple sclerose (MS)

MS werd voor het eerst algemeen vastgesteld in de 19e eeuw, toen kwik-/zilvervullingen algemeen in gebruik raakten. Ongepubliceerd anekdotisch bewijs geeft aan dat een aanzienlijk aantal, maar zeker niet alle, MS-patiënten bij wie de kwik-/zilvervullingen werden verwijderd, spontaan genezen of geleidelijk verbeteren. In 1993 hadden XNUMX MS-patiënten meldingen van bijwerkingen ingediend bij de FDA. Vier van hen waren genezen en XNUMX verbeterden. Er is toxicologisch bewijs dat slachtoffers van kwikvergiftiging (uit andere bronnen dan vullingen) en MS-patiënten vergelijkbare symptomen vertonen. Encyclopedie van arbeidsgezondheid en -veiligheid bespreekt de symptomen van chronische kwikvergiftiging onder andere als volgt:

Betrokkenheid van het zenuwstelsel kan met of zonder gastro-intestinale symptomen optreden en kan zich ontwikkelen volgens twee belangrijke klinische beelden: (a) een fijne intentietremor die doet denken aan die welke wordt aangetroffen bij mensen die lijden aan MC.

De meest voorkomende symptomen lijken op die van mensen met MS. Er is echter geen sprake van nystagmus en de twee aandoeningen hebben een verschillende serologie en een verschillend klinisch beloop.

In 1966 concludeerde Baasch op basis van soms ernstige neuroallergische reacties bij acrodynie (roze ziekte) en zijn eigen observaties bij neurologische patiënten, dat MS een volwassen vorm van acrodynie (roze ziekte) was en een neuroallergische reactie, die in de meeste gevallen werd veroorzaakt door kwik uit amalgaamvullingen.^[46] Baasch toonde gedetailleerd aan dat feiten met betrekking tot de geografische en leeftijdsverdeling, pathologische ontwikkeling en symptomatologie van MS allemaal consistent waren met het feit dat amalgaamvullingen de primaire oorzaak van de ziekte waren. Hij rapporteerde verschillende specifieke gevallen en citeerde lopende studies die aantoonden dat de progressie van MS stopte en de genezing verbeterde na verwijdering van amalgaamvullingen.

In een zeer gedetailleerd onderzoek toonde Craelius in 1978 een sterke correlatie (P<0.001) aan tussen MS-sterftecijfers en tandbederf.^[47] De gegevens toonden aan dat het onwaarschijnlijk was dat deze correlatie op toeval berustte. Talrijke voedingsfactoren werden uitgesloten als bijdragende oorzaken.

Een hypothese die in 1983 werd gepresenteerd door TH Ingalls, MD, stelde dat langzame, retrograde lekkage van kwik uit wortelkanalen of amalgaamvullingen kan leiden tot MS op middelbare leeftijd.^[48] Hij stelde een correlatie voor tussen unilaterale MS-symptomen en ipsilaterale amalgaamgevulde tanden. Hij onderzocht ook opnieuw de uitgebreide epidemiologische gegevens die een lineaire correlatie aantonen tussen sterftecijfers door MS en het aantal cariës, ontbrekende en gevulde tanden. Ingalls suggereerde dat onderzoekers die de oorzaken van MS bestuderen, de tandheelkundige voorgeschiedenis van patiënten zorgvuldig zouden moeten onderzoeken.^[49] Bovendien omvatte de hypothese van Dr. Ingalls ook andere blootstellingen aan kwik in het milieu. In 1986 publiceerde hij gegevens die zijn hypothese ondersteunden en die duidelijk een endemische clustering van MS in tijd en ruimte over een periode van 50 jaar aantoonden, die direct gecorreleerd kon worden met blootstelling aan kwik.^[50] Uit een ander onderzoek (Ahlrot-Westerlund 1987) bleek dat MS-patiënten een 8 keer zo hoog kwikgehalte in hun hersenvocht hadden als neurologisch gezonde controlepersonen.^[51]

In een onderzoek uit 1990 voerde de afdeling Neurobiologie van de Universiteit van Aarhus, Denemarken, een experiment uit waarbij drie groene meerkatten occlusale amalgaamvullingen kregen, drie andere bovenkaakbotimplantaten van amalgaam, en drie onbehandelde apen als controle dienden, om mogelijke kwikaccumulaties op te sporen. Een jaar later werden weefselcoupes van verschillende organen onderworpen aan zilveramplificatie door middel van autometallografie en geanalyseerd op licht- en elektronenmicroscopisch niveau. Er werd vastgesteld dat amalgaamvullingen (totaal 0.7-1.2 g) kwikafzetting veroorzaken in de volgende weefsels: spinale ganglia, hypofysevoorkwab, bijnier, medulla, lever, nieren, longen en intestinale lymfeklieren. Bij de apen met bovenkaak zilveramalgaamimplantaten (totaal 1-3 g) werd kwik in dezelfde organen aangetroffen, met uitzondering van de lever, longen en intestinale lymfeklieren. Organen van de drie controlegroepen vertoonden geen neerslag. Deze resultaten ondersteunen sterk wat eerder werd gesuggereerd: dat tandvullingen bij primaten de absorptie van kwik, dat vrijkomt uit amalgaamvullingen, via de longen en het darmkanaal veroorzaken, en dat kwik zich verspreidt naar de meeste organen en uiteindelijk in het centrale zenuwstelsel terechtkomt. De studie toont ook aan dat zilver dat vrijkomt uit de corroderende vulling niet wordt opgenomen.^[52]

In een onderzoek uit 1998 analyseerden Dr. Svare en collega's de uitgeademde lucht van een groep van 48 personen op het kwikgehalte, 40 met en acht zonder amalgaamvullingen, vóór en na het kauwen.⁵⁵Uitgeademde luchtmonsters werden verzameld in polyethyleen zakken, en een bekende hoeveelheid van elk werd in de kwikdetector gepompt voor meting. De resultaten toonden aan dat proefpersonen met amalgaamvullingen vóór het kauwen hogere kwikconcentraties in hun uitgeademde lucht hadden dan proefpersonen zonder amalgaamvullingen. Na het kauwen waren deze concentraties gemiddeld 15.6 keer hoger in de eerste groep en bleven ze onveranderd in de tweede. De conclusie was daarom dat in situ amalgaamvullingen kunnen inderdaad het kwikgehalte in de uitgeademde lucht verhogen.

In een artikel uit 1994 van Dr. Siblerud van het Rocky Mountain Research Institute, Inc. werd de hypothese onderzocht dat kwik uit zilveren tandvullingen (amalgaam) verband zou kunnen houden met MS.^[53] Er werden bloedbevindingen vergeleken tussen MS-patiënten bij wie het amalgaam was verwijderd en MS-patiënten met amalgaam. MS-patiënten met amalgaam bleken significant lagere niveaus van rode bloedcellen, hemoglobine en hematocriet te hebben in vergelijking met MS-patiënten bij wie het amalgaam was verwijderd. Thyroxinespiegels waren ook significant lager in de MS-amalgaamgroep en ze hadden significant lagere niveaus van totale T-lymfocyten en T-8 (CDS) suppressor cellen. De MS-amalgaamgroep had significant hogere ureumstikstof in het bloed en lager serum-IgG. Haarkwik was significant hoger bij de MS-patiënten in vergelijking met de niet-MS controlegroep. Een gezondheidsvragenlijst toonde aan dat MS-patiënten met amalgaam significant meer (33.7%) exacerbaties hadden in de afgelopen twaalf maanden in vergelijking met de MS-vrijwilligers bij wie het amalgaam was verwijderd.

In een artikel van de MELISA Foundation uit maart 2005 werd opgemerkt dat MS wordt veroorzaakt door erosie van myeline, een stof die de hersenen helpt om signalen naar het lichaam te sturen. Metaaldeeltjes die het lichaam binnendringen, kunnen zich aan deze myeline binden. Bij mensen die overgevoelig zijn, wordt deze myeline-metaalbinding aangevallen door het immuunsysteem. In dergelijke gevallen kan de progressie van MS worden gestopt door de bron van het metaal te verwijderen. De rol van myeline is een van de weinige feiten waarover MS-onderzoekers het eens zijn. De MELISA Foundation heeft volgens hen een doorbraak in MS bereikt: het verband tussen metaalallergie en erosie van myeline.^[54] Ze geloven dat ze ook hebben kunnen bewijzen dat de erosie van myeline kan worden gestopt door de bron van de allergie te verwijderen. Overgevoeligheidsreacties worden veroorzaakt door metaaldeeltjes die het lichaam binnendringen van een persoon die allergisch is voor het betreffende metaal. Deze deeltjes binden zich vervolgens aan de myeline, waardoor de eiwitstructuur ervan enigszins verandert. Bij overgevoelige mensen wordt de nieuwe structuur (myeline plus metaaldeeltje) ten onrechte geïdentificeerd als een vreemde indringer en aangevallen; een auto-immuunreactie. Pijlen wijzen naar de "myelineplaques" in de hersenen, die veel voorkomen bij MS-patiënten. Dergelijke plaques kunnen het gevolg zijn van een metaalallergie. De MELISA Foundation heeft gezien dat MS-patiënten gedeeltelijk en in sommige gevallen volledig herstelden door de bron van het metaal te verwijderen – vaak tandvullingen.^[55]

Kwik hoopt zich op in de delen van het zenuwstelsel waar de meest dramatische klinische symptomen van MS vandaan komen. Motorische neuronen accumuleren met name meer kwik dan sensorische neuronen, en motorische symptomen lijken bij MS de overhand te hebben op sensorische symptomen. Hoewel er meer onderzoek op dit gebied nodig is, suggereren deze resultaten dat blootstelling aan kwik in de mond door amalgaamvullingen, evenals aan andere chronische, laaggradige kwikblootstelling, zeer serieus moet worden genomen, omdat deze mogelijk een rol speelt in de etiologie van MS bij dergelijke patiënten en waarschijnlijker de belangrijkste oorzaak is van de meeste MS-gevallen. Genetische variabiliteit en het individuele vermogen om kwik uit te scheiden spelen waarschijnlijk een rol.^[56]

Concluderend kan gesteld worden dat de oorzaak van MS waarschijnlijk multifactorieel is. Kwik is zeker een van de oorzaken en waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak van deze ziekte.

d. Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS)

ALS, beter bekend als de ziekte van Lou Gehrig, is een andere "idiopathische" neurologische aandoening. ALS werd voor het eerst geïdentificeerd enkele jaren nadat kwik/zilvervullingen algemeen in gebruik kwamen. Het klinische beeld is behoorlijk interessant in het licht van de gedocumenteerde neurotoxiciteit van kwik en de potentiële neurotoxiciteit van kwik/zilvervullingen, vaak amalgaamvullingen genoemd. Net als bij MS hebben sommige mensen met ALS gemerkt dat hun toestand aanzienlijk verbeterde na het verwijderen van hun amalgaamvullingen. Anderen zijn niet verbeterd, wat mogelijk het gevolg is van een slechte techniek, waardoor ze tijdens het verwijderen veel kwik binnenkregen, of omdat ze genetisch gezien geen kwik uitscheiden.^[57] Het verband met blootstelling aan kwik werd voor het eerst geopperd door Brown in 1954.^.^[58]

Een onderzoek uit 1961 naar elf gevallen van chronisch mercurialisme door de consumptie van brood dat behandeld was met een kwikhoudend fungicide, vertoonde neurologische symptomen die leken op ALS, met enkele die meer leken op progressieve spieratrofie. De conclusie van het artikel was:

1. In al deze gevallen was dezelfde veroorzakende factor werkzaam, wat suggereert dat ALS en progressieve spieratrofie nosologisch identiek zijn.

2. ALS moet niet als een ziektebeeld worden beschouwd, maar als een syndroom met een variabele oorzaak.

3. Chronisch mercurialisme is een mogelijke etiologische factor bij ALS.(nadruk toegevoegd)^[59]

Een rapport van Barber uit 1978 is ook opmerkelijk. Het betrof twee werknemers in een kwikoxidefabriek die voorheen niet-bestaande neurologische symptomen ontwikkelden die leken op die van ALS.^[60] Negentien extra werknemers ontwikkelden plotseling tekenen en symptomen die kunnen worden beschouwd als het begin van een symptoomcomplex van kwikvergiftiging dat waarschijnlijk zou zijn geëvolueerd tot een ALS-achtig syndroom als de progressie niet was onderbroken door de personen uit de kwikblootstelling te halen. Alle symptomen, tekenen en laboratoriumresultaten waren na ongeveer drie maanden in een kwikvrije werkomgeving volledig normaal.

In 1983 berichtte het Journal of the American Medical Association over een 54-jarige man met symptomen die leken op ALS, na een korte maar intense blootstelling aan elementair kwik. De symptomen verdwenen kort daarna, omdat de kwikwaarden in zijn urine daalden.^[61] Deze man, die kwikdamp had ingeademd terwijl hij "vloeibaar kwik uit industriële thermometers probeerde te halen", ontwikkelde symptomen die zo veel leken op die van ALS dat zijn neurologen hem een "vermoedelijke diagnose van ALS" gaven. De artsen van de man bevestigden zijn blootstelling aan kwik met een urinetest "enkele weken" na zijn blootstelling, die 99 microgram kwik per liter urine aangaf, een alarmerend hoge concentratie. Twee maanden later was de man bijna volledig hersteld. Zijn "neurologische bevindingen waren volledig normaal". Zijn urinetest gaf aan dat zijn kwikgehalte was gedaald tot 29 microgram, wat nog steeds veel hoger is dan de norm van 4 tot 5 microgram per liter. En "enkele weken" later was zijn kwikgehalte gedaald tot 8 microgram.

In 1989 werd een Japanse studie uitgevoerd onder ALS-slachtoffers in de buurt van de grootste kwikmijn van Japan. Uit die studie bleek dat ALS-slachtoffers hogere kwikconcentraties hadden dan controlepersonen. Vervolgens werd in 1990 een studie uitgevoerd waarin het kwik- en seleniumgehalte in het haar van dertien (13) ALS-patiënten werd vergeleken met behulp van neutronenanalyse. De studie concludeerde dat kwik met een laag seleniumgehalte mogelijk een van de omgevingsfactoren was.^[62]

Er zijn andere onderzoeken die wijzen op een verband tussen kwik en ALS – een casusrapport dat herstel van ALS beschrijft na het verwijderen van kwik-/zilvervullingen,^[63] en een ander casusrapport van ALS dat zich ontwikkelde na een accidentele injectie van kwik.^[64] Een onderzoek uit 1990 in de VS omvatte ook neutronenanalyse van de hersenen, het ruggenmerg, de bloedcellen, het serum en de nagels van ALS-patiënten vergeleken met controlegroepen. Er werden onevenwichtigheden vastgesteld in een aantal sporenelementen en kleine hoeveelheden in het weefsel van ALS-patiënten, en er werden meer wijdverspreide veranderingen in de kwikconcentraties waargenomen. De auteurs waarschuwden dat de variatie in kwikconcentraties niet noodzakelijkerwijs hoeft te wijzen op actieve toxiciteit, aangezien het slechts een grotere hoeveelheid ontgift kwik kan vertegenwoordigen, of mogelijk een labeling van een specifieke cellulaire ligand door kwik bij ALS.^[65]

In tegenstelling tot MS zijn er bij de FDA niet veel meldingen van bijwerkingen binnengekomen met betrekking tot ALS en het verwijderen van kwikzilvervullingen. Het is dan ook belangrijk om te vermelden dat er mensen zijn die ALS hebben en nooit kwikzilvervullingen hebben gehad. Hoewel kwik een mogelijke oorzaak van ALS kan zijn, zoals het voorgaande suggereert, is het zeker niet de enige.

Ondanks dit aanzienlijke bewijs voor een verband tussen ALS en kwik, heeft het NIH geweigerd om verder onderzoek te financieren naar kwik als mogelijke oorzaak van deze tragische ziekte die elk jaar vijfduizend mensen invalide maakt en – meestal binnen twee tot vijf jaar – overlijdt.

e. Ernstig autisme

Uit een epidemiologisch onderzoek uit 2009 blijkt dat blootstelling aan kwik uit amalgaamvullingen tijdens de zwangerschap sterk samenhangt met een significant hogere incidentie van ernstige autisme.^[66] De FDA beweert dat het veilig is voor de menselijke foetus op basis van minimale gegevens uit dieren, maar verzuimt om uit te leggen hoe dit belangrijke onderzoek aan de aandacht van de FDA is ontsnapt.

Holmes, c.s. (2003) ontdekten dat moeders in de autistische groep significant hogere niveaus van kwikblootstelling hadden via Rho D-immunoglobuline-injecties en amalgaamvullingen dan moeders in de controlegroep. Binnen de autistische groep varieerden de kwikgehaltes in haar significant tussen licht, matig en ernstig autistische kinderen, met gemiddelde groepsniveaus van respectievelijk 0.79, 0.46 en 0.21 ppm. De kwikgehaltes in haar bij de controlegroep waren significant gecorreleerd met het aantal amalgaamvullingen van de moeders en hun visconsumptie, evenals met blootstelling aan kwik via kindervaccins; correlaties die afwezig waren in de autistische groep. De haaruitscheidingspatronen bij autistische baby's waren significant verminderd ten opzichte van de controlegroep. Deze gegevens werpen twijfel op over de effectiviteit van traditionele haaranalyse als maatstaf voor de totale kwikblootstelling in een subgroep van de bevolking. In het licht van de biologische aannemelijkheid van de rol van kwik bij neurologische ontwikkelingsstoornissen, biedt deze studie meer inzicht in een mogelijk mechanisme waarmee vroege blootstelling aan kwik het risico op autisme zou kunnen vergroten.Zie ook, Mutter J, Kwik en autisme: Reactie op de brief van KE v. Muhlendahl, Int. J. Hyg. Environ. Health 208 (2005) ("Effectieve uitscheiding van kwik zal leiden tot hogere kwikgehaltes in haar, bloed en urine bij een bevolking die constant, chronisch en laag aan kwik wordt blootgesteld. Het probleem ontstaat wanneer degenen die kwik niet effectief uitscheiden, worden blootgesteld aan een grote dosis, zoals baby's die al tijdens de zwangerschap aan kwik zijn blootgesteld en die bovendien op de dag van de geboorte thimerosal bevattende hepatitis-B-vaccins hebben gekregen. De Amerikaanse EPA heeft een blootstellingsnorm vastgesteld voor het veilige niveau van ingenomen methylkwik van 0.1 mg/kg lichaamsgewicht. Met dit veiligheidsniveau zou de pasgeborene 125 kg moeten wegen om deze blootstelling veilig te kunnen ondergaan."); Haley B., Kwikvergiftiging: genetische vatbaarheid en synergetische effecten, Medische Veritas 2 (2005)

535-542 535 (“Deze gegevens in Figuur 2 laten zien dat normale kinderen geboortehaarconcentraties van kwik hebben die correleren met het aantal amalgaamvullingen bij de biologische moeder; terwijl autistische kinderen daarentegen uitzonderlijk lage geboortehaarconcentraties van kwik hebben, ongeacht het aantal amalgaamvullingen bij de biologische moeder. Deze gegevens suggereren sterk dat autistische kinderen een deel van de bevolking vormen die kwik niet effectief uit hun cellen uitscheidt.”)]

f. Ongunstige effecten op de nierfunctie

We weten nu dat kwik zich concentreert in de nieren en experimenteel bewijs toont aan dat het de nierfunctie kan belemmeren.^[67] De distributie van kwik afkomstig van tandheelkundig amalgaam naar de nier werd aangetoond door Hahn et al.^[68] Bij dit experiment werd vastgesteld dat de nieren het orgaan waren waarin zich na het plaatsen van amalgaam de grootste hoeveelheid kwik ophoopte.

Wetenschappers concluderen dat tandheelkundig amalgaam een ongeschikt vulmateriaal is vanwege de effecten op de nieren. "Vanuit het oogpunt van nefrotoxiciteit is tandheelkundig amalgaam een ongeschikt vulmateriaal, omdat het kwikvergiftiging kan veroorzaken. Onder deze blootstellingsomstandigheden is nierschade mogelijk en dit kan worden vastgesteld aan de hand van de uitscheiding van albumine, NAG en gamma-GT in de urine."^[69] Uit aanvullende onderzoeken is gebleken dat schapen al zestig dagen na het implanteren van een kwik-/zilvervulling last hebben van een beschadiging van het vermogen om inuline af te voeren, een maat voor hun nierfunctie.^[70]

Critici van de schapenstudies beweerden dat schapen te veel kauwen. Vergelijkbare studies werden uitgevoerd met primaten (apen) die tweemaal daags werden gevoerd en hetzelfde verspreidingspatroon voor kwik werd waargenomen.^[71] Uit dieronderzoek blijkt dat blootstelling aan kwikdamp kan leiden tot auto-immuniteit.^[72] Uit een dergelijk onderzoek bleek dat tandheelkundig zilveramalgaam en zilverlegering, geïmplanteerd in de fysiologische omgeving van de buikholte, genoeg metalen vrijgaven om het immuunsysteem negatief te beïnvloeden.^[73]

g. Gehoorverlies

De effecten van amalgaamvullingen op de gehoordrempel zijn onderzocht. Er werd geen significante correlatie (p>0.05) gevonden tussen gegevens over samengestelde (niet-amalgaam) vullingen of boren en gehoordrempels. Er was echter wel een significante positieve lineaire correlatie tussen amalgaamvullingen en gehoordrempels bij 8, 11.2, 12.5, 14 en 16 kHz. De sterkste associatie (r = 0.587, n = 39, p < 001, r(2) = 0.345) werd waargenomen bij 14 kHz, waarbij elke extra amalgaamvulling gepaard ging met een daling van de gehoordrempel met 2.4 dB (95%-betrouwbaarheidsinterval [BI], 1.3-3.5 dB).^[74]

h. Allergie voor kwik

In het Federal Registry, Volume 52(155):30089, 12 augustus 1987, heeft de FDA de classificatie van tandheelkundig kwik, een onderdeel van kwikvullingen, gewijzigd van de voorgestelde Klasse II naar Klasse I, met de verklaring: "...waarschuwingen onder de bepalingen inzake misbranding (21 USC 352) van de algemene controles van de wet zouden tandartsen waarschuwen voor het zeldzame risico op allergische reacties bij patiënten en het risico op toxiciteit voor professionals in de tandheelkundige gezondheidszorg." Om tot de conclusie te komen dat het risico op een allergische reactie "zeldzaam" was, baseerde de FDA zich op drie (3) casusrapporten en negeerde daarbij diverse andere wetenschappelijke studies die duidelijk binnen de criteria van 21 CFR 860.3, 860.7 voor geldig wetenschappelijk bewijs vielen.

De schatting van de FDA dat het risico op een allergische reactie "zeldzaam" is, is ongedocumenteerd en onwetenschappelijk. Sterker nog, de wetenschappelijke literatuur geeft aan dat tussen de 3.8% en 38.7% van de bevolking met amalgamen allergisch is voor kwik.^[75] Deze onderzoeken leveren overtuigend bewijs dat kwikallergie en/of -gevoeligheid extreem veel voorkomt.

i. Andere bijwerkingen

Onderzoek heeft kwik uit vullingen in verband gebracht met parodontitis, ontstekingen en botverlies. Daarnaast is kwik in verband gebracht met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie (IDCM). Slachtoffers van deze aandoening kunnen al op jonge leeftijd een hartstilstand krijgen. Hun hart bevat 22,000 keer meer kwik dan vergelijkbare harten met secundaire hartfunctiestoornissen.^[76]

Snap c.s. In 1981 verwijderde hij voorzichtig kwik/zilverimplantaten en bij zijn proefpersonen daalde het kwikgehalte in het bloed met maar liefst 90%.^[77] De enige logische conclusie is dat hun kwik-/zilverimplantaten substantieel hebben bijgedragen aan het kwikgehalte in hun bloed. Snapp c.s. vond een dramatische daling van het kwikgehalte in het bloed, terwijl Molin in een ander soortgelijk onderzoek, Et al vonden een dramatische stijging gevolgd door een langzame daling van het kwikgehalte in het bloed gedurende de volgende 12 maanden tot 50% van de basislijn.^[78] De indieners van het verzoekschrift bekritiseerden de onzorgvuldige aanpak van de verwijdering van kwik in de Molin et al. studie, Ze herhaalde het onderzoek met verbeterde en geschiktere technieken en bevestigde daarmee Snapps eerdere bevindingen.^[79]

Andere schadelijke gezondheidseffecten die verband houden met blootstelling aan kwik zijn goed gedocumenteerd. Professor Matts Berlin, de belangrijkste expert van de Wereldgezondheidsorganisatie op het gebied van de risico's van kwik, concludeerde onlangs: "Wat betreft het risico op hersenontwikkelingsachterstand, is het niet volgens de wetenschap en de zorgstandaard om amalgaamvullingen te plaatsen bij kinderen en vruchtbare vrouwen."

Bovendien is het onomstotelijk vast te stellen dat het implanteren van kwik in tanden leidt tot botverlies, ontstekingen en afbraak van het tandvlees.^[80]Zo werd al in 1976 duidelijk dat de aanwezigheid van tandheelkundig kwik-amalgaam leidde tot chronische ontstekingen en bloedingen in het aangrenzende tandvleesweefsel; met andere woorden, in situ amalgaam veroorzaakte chronische gingivitis.^[81]

In 1984, het jaar van de NIDR/ADA Workshop, Fisher et al.meldde dat het alveolaire botverlies op de amalgaamlocaties zeer uitgesproken en statistisch significant was vergeleken met de niet-amalgaamlocaties in de controlegroep.^[82] Met andere woorden, in situ Amalgaam veroorzaakt chronische parodontitis. Parodontitis is de belangrijkste oorzaak van twee derde van het tandverlies bij volwassenen in de VS en kwik uit tandrestauraties draagt aanzienlijk bij aan deze veelvoorkomende ziekte.

In 1995 werd een belangrijk overzichtsartikel gepubliceerd in het zeer prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift FASEB Journal, waarin een deel van de wetenschappelijke documentatie over tandheelkundig amalgaam werd samengevat. De auteurs gaven een gedetailleerd overzicht van de wetenschappelijke gegevens en conclusies uit tientallen peer-reviewed artikelen die de schadelijke effecten van kwikdamp op het immuunsysteem, de nieren, het voortplantingsstelsel en het centrale zenuwstelsel documenteerden. De auteurs merkten op dat "onderzoeksresultaten de stelling van amalgaamveiligheid niet ondersteunen."

In hun conclusie waarschuwden de auteurs dat:

De gezamenlijke resultaten van talloze onderzoeken in de afgelopen tien jaar tonen duidelijk aan dat de continue afgifte van kwikº uit amalgaamvullingen de belangrijkste bijdrage levert aan de kwikbelasting. Experimenteel bewijs wijst erop dat amalgaam-kwik de potentie heeft om cel- of orgaanpathofysiologie te induceren. Het traditionele tandheelkundige paradigma, dat amalgaam een chemisch stabiel tandvullingsmateriaal is en dat de afgifte van kwik uit dit materiaal onbeduidend is, is op zijn minst ongegrond. Eén tandheelkundige autoriteit stelt dat er momenteel materialen beschikbaar zijn die geschikte alternatieven vormen voor kwikvullingen. Het lijkt erop dat het nu tijd is voor de tandheelkunde om composiet (polymeer en keramiek) alternatieven te gebruiken en de metaalalchemie die haar beroep uit een minder verlicht tijdperk heeft gekregen, te laten varen. Hoewel het bewijsmateriaal uit menselijke experimenten op dit moment nog niet compleet is, spreken de hierin gepresenteerde recente medische onderzoeksresultaten de ongefundeerde meningen van diverse tandheelkundige verenigingen en aanverwante handelsorganisaties sterk tegen. Zij bieden tandartspersoneel en hun patiënten garanties over de veiligheid van amalgaam, zonder harde wetenschappelijke gegevens, waaronder dierlijk, cellulair en moleculair bewijs, te leveren ter ondersteuning van hun beweringen.^[83]

11. Tandheelkundig amalgaam is een implantaat dat tot klasse III behoort

a. Mandaat van het Congres inzake de classificatie van medische en tandheelkundige implantaten

De wijzigingen op medische en tandheelkundige hulpmiddelen van 1976, 21 USC §§ 360c, enz., Vereisen dat de FDA tandheelkundige en medische hulpmiddelen als volgt classificeert:

(I) is bedoeld om in het menselijk lichaam te worden geïmplanteerd of waarvan wordt beweerd of voorgesteld dat het bedoeld is voor het ondersteunen of in stand houden van het menselijk leven, en

(ii)(I) is vóór 28 mei 1976 geïntroduceerd of afgeleverd voor introductie in de interstatelijke handel voor commerciële distributie, of

(II) zich bevindt in een type apparaat dat vóór die datum is geïntroduceerd of geleverd en in wezen gelijkwaardig is aan een ander apparaat binnen dat type, adviseert een dergelijk panel de Secretaris om het apparaat in klasse III te classificeren, tenzij het panel vaststelt dat classificatie van het apparaat in die klasse niet noodzakelijk is om redelijke zekerheid te bieden over de veiligheid en effectiviteit ervan. Indien een panel niet aanbeveelt om een dergelijk apparaat in klasse III te classificeren, dient het in zijn aanbeveling aan de Secretaris voor de classificatie van het apparaat de redenen te vermelden waarom classificatie van het apparaat in die klasse niet is aanbevolen.

Amalgaam is een implantaat in het menselijk lichaam en behoort volgens de wettelijke bepalingen tot klasse III.

b. FDA erkent dat tandheelkundig amalgaam een “implantaat” is

Tot 4 augustus 2009 was tandheelkundig amalgaam geen door de FDA goedgekeurd tandheelkundig hulpmiddel. Er is geen FDA-goedkeuringsbericht, geen 510K en geen classificatie van tandheelkundig amalgaam in het Federal Register.

In 1976 gaf het Congres de FDA opdracht om alle medische (inclusief tandheelkundige) hulpmiddelen die bedoeld zijn voor menselijk gebruik te evalueren en ze te classificeren op basis van hun veiligheid en effectiviteit. [41 FR 34099, 12 augustus 1976] Tot op de dag van vandaag wordt 'tandheelkundig amalgaam' niet vermeld als een geaccepteerd en geclassificeerd tandheelkundig hulpmiddel, ook al is het het meest gebruikte van alle tandheelkundige hulpmiddelen.

De FDA Dental Device Division classificeerde 'Dental Mercury' als een klasse I-apparaat, waarmee impliciet werd geconcludeerd dat dit materiaal veilig en effectief is als tandheelkundig hulpmiddel. [52 FR 30082-30108, 12 augustus 1987] De FDA oordeelde echter later dat kwik niet 'Generally Recognized to be Safe' (GRAS) is. [63 FR 19799-19802, 22 april 1998]

Tandheelkundig amalgaam, wanneer het wordt gebruikt als tandvulmateriaal en in levend weefsel in een menselijk lichaam wordt geplaatst, is een medisch/tandheelkundig hulpmiddel dat volgens de bestaande wetgeving moet worden geclassificeerd. Per definitie moet het worden geclassificeerd als een implantaat en automatisch in klasse III worden geplaatst, waarvoor wetenschappelijk bewijs van veiligheid vereist is [43 FR 32988, 28 juli 1978]. De FDA definieert "implantaat" als "een hulpmiddel dat in een chirurgisch of natuurlijk gevormde holte van het menselijk lichaam wordt geplaatst. Een hulpmiddel wordt in dit deel alleen als implantaat beschouwd als het bedoeld is om gedurende een periode van 30 dagen of langer continu geïmplanteerd te blijven, tenzij de commissaris anders bepaalt ter bescherming van de menselijke gezondheid" [43 FR 32994, 28 juli 1978].

In 1978 verzocht het FDA Dental Device Panel om een vrijstelling van amalgaamvullingen van de definitie van 'implantaat' in de FDA-regelgeving [42 FR 46035, 13 september 1977]. De FDA-commissaris wees dit verzoek af en oordeelde dat amalgaamvullingen implantaten waren. [43 FR 32988, 28,1978 juli XNUMX]

c. Kwikamalgaam moet worden ingedeeld in klasse III

De FDA-regels stellen: "Hoewel geen enkel hulpmiddel adequaat kan worden gereguleerd in klasse I of klasse II, tenzij er voldoende gegevens en informatie zijn die de veiligheid en effectiviteit ervan aantonen, kan een hulpmiddel waarvoor dergelijke gegevens en informatie wel beschikbaar zijn, toch regulering in klasse III vereisen vanwege de zorgen over de volksgezondheid die het gebruik ervan met zich meebrengt" [42 FR 46030, 13 september 1977]. Er zijn herhaaldelijk zorgen geuit over de volksgezondheid, maar uiteindelijk heeft de FDA deze genegeerd. De wetenschappelijke gemeenschap weet al lang dat kwik een zeer giftig zwaar metaal is, en veel vooraanstaande wetenschappers hebben aanbevolen om te stoppen met het gebruik van kwikvullingen als tandheelkundig restauratiemateriaal.

Op 20 februari 2002 kondigde de FDA een voorgestelde regelgeving aan met de titel: "Tandheelkundige hulpmiddelen: Classificatie van ingekapselde amalgaamlegering en tandheelkundig kwik en herclassificatie van tandheelkundig kwik; Uitgifte van speciale controles voor amalgaamlegering." De FDA kondigde aan dat het tandheelkundig kwik zou herclassificeren naar Klasse II en een "capsule" met tandheelkundig kwik aan de ene kant en amalgaamlegering aan de andere kant zou accepteren als een "veilig en effectief" tandheelkundig hulpmiddel. 21 USC §360c, evenals de eigen regelgeving van de FDA, 21 CFR § 860.93, vereist echter dat tandheelkundig amalgaam wordt geclassificeerd in Klasse III. Om in een andere klasse te worden geclassificeerd, moet het Dental Device Panel een volledige verklaring indienen met de redenen voor deze classificatie, inclusief "ondersteunende documentatie en gegevens die voldoen aan de vereisten van sectie 860.7." 21 CFR §860.93(b). Deze regelgeving bepaalt het volgende:

(a) Het classificatiepanel zal classificatie in klasse III aanbevelen voor elk implantaat of levensondersteunend hulpmiddel, tenzij het panel oordeelt dat een dergelijke classificatie niet nodig is om redelijke zekerheid te bieden over de veiligheid en effectiviteit van het hulpmiddel. Indien het panel classificatie of herclassificatie van een dergelijk hulpmiddel in een andere klasse dan klasse III aanbeveelt, zal het in zijn aanbeveling de redenen hiervoor uiteenzetten, samen met verwijzingen naar ondersteunende documentatie en gegevens die voldoen aan de vereisten van § 860.7, en een identificatie van de eventuele gezondheidsrisico's die het hulpmiddel met zich meebrengt.

(b) De Commissaris classificeert een implantaat of levensondersteunend hulpmiddel in klasse III, tenzij de Commissaris vaststelt dat een dergelijke classificatie niet noodzakelijk is om redelijke zekerheid te bieden over de veiligheid en effectiviteit van het hulpmiddel. Indien de Commissaris voorstelt om een dergelijk hulpmiddel te classificeren of te herclassificeren in een andere klasse dan klasse III, gaat de regelgeving of het besluit dat een dergelijke classificatie of herclassificatie bewerkstelligt, vergezeld van een volledige verklaring van de redenen daarvoor. Een verklaring van de redenen voor het niet classificeren of behouden van het hulpmiddel in klasse III kan de vorm hebben van instemming met de redenen voor de aanbeveling van het classificatiepanel, samen met ondersteunende documentatie en gegevens die voldoen aan de vereisten van § 860.7 en een identificatie van de eventuele gezondheidsrisico's die het hulpmiddel met zich meebrengt.

In september 2006 werd een vergadering van het Dental Products Panel en het Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee gehouden om te bespreken: inter alia, of de conclusies in de standpuntbepaling van de FDA over amalgaam (het "Witboek") als "redelijk" moeten worden beschouwd. De Joint Panels verwierpen de bewering van de FDA dat het gebruik van tandheelkundig amalgaam als veilig kan worden beschouwd. Er bestaat duidelijk geen administratief bewijs op basis waarvan de FDA-commissaris of het Dental Device Panel rationeel konden concluderen dat er aantoonbare en redelijke garanties zijn dat kwikvullingen veilig zijn. Amalgaamcapsules moeten daarom in klasse III worden ingedeeld.

Alle, of vrijwel alle, referenties die hierin worden aangehaald, werden ingediend bij het burgerverzoekschrift ingediend door de IAOMT en DAMS INC. gedateerd 28 juli 2025.

F. Certificering:

Ondergetekende verklaart dat dit verzoekschrift, naar beste weten en overtuiging van ondergetekende, alle informatie en standpunten bevat waarop het verzoekschrift is gebaseerd, en dat het representatieve gegevens en informatie bevat die bij de verzoeker bekend zijn en die ongunstig zijn voor het verzoekschrift.

______________________________________

James M. Love

TITUS HILLIS REYNOLDS LIEFDE, PC

GM Richardson et al., “Blootstelling aan kwik en risico’s van tandheelkundig amalgaam in de Amerikaanse bevolking, na 2000,” Sci Totale omgeving 409 (september 2011): 4257–68, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2011.06.035. ↑
Guy Tobias et al., “Overlevingspercentages van amalgaam- en composietrestauraties uit grote databestanden uit het echte leven in het tijdperk van beperkt tandheelkundig kwikgebruik,” Bio-engineering (Bazel, Zwitserland) 11, nr. 6 (2024): 579, https://doi.org/10.3390/bioengineering11060579. ↑
F. Steenhuisen en SJ Wilson, “Ontwikkeling en toepassing van een bijgewerkt georuimtelijk distributiemodel voor het bepalen van de wereldwijde kwikuitstoot in 2015,” Sfeervolle omgeving 211 (augustus 2019): 138–50, https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2019.05.003. ↑
“Richtlijnen en normen voor effluentbeperkingen voor de tandheelkundige categorie”, Federal Register, 14 juni 2017, https://www.federalregister.gov/documents/2017/06/14/2017-12338/effluent-limitations-guidelines-and-standards-for-the-dental-category. ↑
Vereniging van grootstedelijke rioleringsagentschappen (AMSA), “Eindrapport evaluatie van het programma voor kwikbronbeheersing en -preventie (DCN DA00006),” 2002, http://archive.nacwa.org/getfileb882.pdf?fn=finalreport.pdf. ↑
US EPA, “Technisch en economisch ontwikkelingsdocument voor de definitieve richtlijnen en normen voor effluentbeperkingen voor de categorie tandheelkunde”, 2016, https://www.epa.gov/sites/production/files/2017-06/documents/dental-office_tedd_dec-2016.pdf. ↑
LD Hylander et al., “Hoge kwikuitstoot van tandheelkundige klinieken ondanks amalgaamafscheiders,” Sci Totale omgeving 362 (juni 2006): 74–84, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2005.06.008. ↑
Federal Register, “Richtlijnen en normen voor afvalwaterbeperkingen voor de tandheelkundige categorie.” ↑
Richardson et al., “Blootstelling aan kwik en risico’s van tandheelkundig amalgaam voor de Amerikaanse bevolking, na 2000.” ↑
Lars Barregard et al., “Renale effecten van tandheelkundig amalgaam bij kinderen: de New England Children's Amalgam Trial,” Environmental Health Perspectives 116, nr. 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504. ↑
US Environmental Protection Agency, Kwik, elementair; CASRN 7439-97-6 (nd), https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370. ↑
FDA, “Lijst met prioriteiten die gevoelig zijn voor patiëntenvoorkeuren; Opstellen van een openbaar dossier; Verzoek om commentaar”, mei 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-1619-0001. ↑
FDA-2019-N-3767, “Regulations.Gov – Kennisgevingsdocument,” 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-3767-0001. ↑
Lars Björkman et al., “Perinatale sterfte en blootstelling aan tandheelkundige amalgaamvullingen tijdens de zwangerschap in het op de bevolking gebaseerde MoBa-cohort,” PloS One 13, nr. 12 (2018): e0208803, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208803. ↑
Marcelo WB Araujo et al., “Amalgam: Impact op mondgezondheid en het milieu moet door de wetenschap worden ondersteund,” Publicatieblad van de American Dental Association (1939) 150, nr. 10 (2019): 813–15, https://doi.org/10.1016/j.adaj.2019.07.035. ↑
De rijke tandarts, Plaatst uw tandartspraktijk amalgaamvullingen?, 2008, https://thewealthydentist.com/surveyresults/16_mercuryamalgam_results/. ↑
E. Bakhurji et al., “Het perspectief van tandartsen op tandheelkundig amalgaam: huidig gebruik en toekomstige richting,” J Volksgezondheid Dent 77 (juni 2017): 207–15, https://doi.org/10.1111/jphd.12198. ↑
“Learned-Intermediary Doctrine Law and Legal Definition | USLegal, Inc.,” geraadpleegd op 13 juli 2025, https://definitions.uslegal.com/l/learned-intermediary-doctrine/. ↑
G Mark Richardson, BEOORDELING VAN BLOOTSTELLING AAN KWIK EN RISICO'S VAN TANDARTS AMALGAAM1995. ↑
DA Geier en MR Geier, “Tandamalgaamvullingen en veiligheidslimieten voor kwikdamp bij Amerikaanse volwassenen,” Menselijke en experimentele toxicologie 41 (2022): 9603271221106341, https://doi.org/10.1177/09603271221106341. ↑
Dan R. Laks, “Beoordeling van chronische blootstelling aan kwik binnen de Amerikaanse bevolking, National Health and Nutrition Examination Survey, 1999–2006,” Biometals: een internationaal tijdschrift over de rol van metaalionen in biologie, biochemie en geneeskunde 22, nr. 6 (2009): 1103–14, https://doi.org/10.1007/s10534-009-9261-0. ↑
G. Mark Richardson et al., “Kwikdamp (Hg(0)): aanhoudende toxicologische onzekerheden en het vaststellen van een Canadees referentieniveau voor blootstelling,” Regulerende toxicologie en farmacologie: RTP 53, nr. 1 (2009): 32–38, https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.10.004. ↑
Rosemary Castorina en Tracey J Woodruff, “Beoordeling van potentiële risiconiveaus in verband met referentiewaarden van het Amerikaanse Environmental Protection Agency.” Environmental Health Perspectives 111, nr. 10 (2003): 1318–25, https://doi.org/10.1289/ehp.6185. ↑
Richardson et al., “Kwikdamp (Hg(0)).” ↑
Jack Schubert et al., “Gecombineerde effecten in de toxicologie - een snelle systematische testprocedure: cadmium, kwik en lood,” Journal of Toxicology and Environmental Health 4, nrs. 5–6 (1978): 763–76, https://doi.org/10.1080/15287397809529698. ↑
WD Ehmann et al., “Hersensporenelementen bij de ziekte van Alzheimer,” Neurotoxicology 7, nr. 1 (1986): 195-206. ↑
CM Thompson et al., “Regionale studies naar sporenelementen in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer,” Neurotoxicology 9, nr. 1 (1988): 1-7. ↑
D. Wenstrup et al., “Onevenwichtigheden in sporenelementen in geïsoleerde subcellulaire fracties van hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer,” Hersenenonderzoek 533, nr. 1 (1990): 125–31, https://doi.org/10.1016/0006-8993(90)91804-p. ↑
SR Saxe et al., “Tandamalgaam en cognitieve functie bij oudere vrouwen: bevindingen uit de Nun-studie,” Publicatieblad van de American Dental Association (1939) 126, nr. 11 (1995): 1495–501, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1995.0078. ↑
Boyd E Haley, De relatie tussen de toxische effecten van kwik en verergering van de medische aandoening die geclassificeerd is als de ziekte van Alzheimer2007. ↑
CC Leong et al., “Retrograde degeneratie van de structurele integriteit van het neurietenmembraan van zenuwgroeikegels na in vitro blootstelling aan kwik,” Neuroreport 12, nr. 4 (2001): 733–37, https://doi.org/10.1097/00001756-200103260-00024. ↑
JC Pendergrass et al., “Inhalatie van kwikdamp remt de binding van GTP aan tubuline in de rattenhersenen: gelijkenis met een moleculaire laesie in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer,” Neurotoxicology 18, nr. 2 (1997): 315-24. ↑
Haley, De relatie tussen de toxische effecten van kwik en verergering van de medische aandoening die geclassificeerd is als de ziekte van Alzheimer. ↑
JC Breitner et al., "De ziekte van Alzheimer in het register van ouder wordende tweelingveteranen van de National Academy of Sciences-National Research Council. III. Detectie van gevallen, longitudinale resultaten en observaties over tweelingconcordantie." Archieven van neurologie 52, nr. 8 (1995): 763–71, https://doi.org/10.1001/archneur.1995.00540320035011. ↑
JT Ely, “Door kwik veroorzaakte ziekte van Alzheimer: neemt de incidentie toe?” Bulletin van milieuverontreiniging en toxicologie 67, nr. 6 (2001): 800–806, https://doi.org/10.1007/s001280193. ↑
Joachim Mutter et al., “Ziekte van Alzheimer: kwik als pathogene factor en apolipoproteïne E als moderator,” Neuro-endocrinologiebrieven 25, nr. 5 (2004): 331-39. ↑
Allen D. Roses en Ann M. Saunders, “Apolipoproteïne E-genotypering als diagnostisch hulpmiddel voor de ziekte van Alzheimer,” Internationale Psychogeriatrics 9 (december 1997): 277–88, https://doi.org/10.1017/S1041610297005012. ↑
DA Brouwer et al., “Klinische chemie van veel voorkomende apolipoproteïne E-isovormen,” Tijdschrift voor Chromatografie. B, Biomedische Toepassingen 678, no. 1 (1996): 23–41, https://doi.org/10.1016/0378-4347(95)00256-1. ↑
Michael E. Godfrey et al., “Apolipoproteïne E-genotypering als potentiële biomarker voor kwikneurotoxiciteit,” Tijdschrift voor de ziekte van Alzheimer: JAD 5, nr. 3 (2003): 189–95, https://doi.org/10.3233/jad-2003-5303. ↑
JC Pendergrass en Haley. BE, Remming van tubuline-guanosine 5'-trifosfaat-interacties in de hersenen door kwik: gelijkenis met waarnemingen in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer, vol. 34, Metaalionen in biologische systemen (Marcel Dekker, Inc., 1996). ↑
Godfrey et al., “Apolipoproteïne E-genotypering als potentiële biomarker voor kwikneurotoxiciteit.” ↑
Damian P. Wojcik et al., “Kwikvergiftiging die zich presenteert als chronische vermoeidheid, geheugenverlies en depressie: diagnose, behandeling, vatbaarheid en uitkomsten in een Nieuw-Zeelandse huisartsenpraktijk (1994-2006),” Neuro-endocrinologiebrieven 27, nr. 4 (2006): 415-23. ↑
Sabiha Khatoon et al., “Afwijkende interactie tussen guanosinetrifosfaat en bèta-tubuline bij de ziekte van Alzheimer,” Annals of Neurology 26, nr. 2 (1989): 210–15, https://doi.org/10.1002/ana.410260205. ↑
EF Duhr et al., “HgEDTA-complex remt GTP-interacties met de E-site van bèta-tubuline in de hersenen,” Toxicologie en toegepaste farmacologie 122, nr. 2 (1993): 273–80, https://doi.org/10.1006/taap.1993.1196; Ehmann et al., “Hersensporenelementen bij de ziekte van Alzheimer”; Thompson et al., “Regionale hersensporenelementenstudies bij de ziekte van Alzheimer”; DE Vance et al., “Onevenwichtigheden in sporenelementen in haar en nagels van patiënten met de ziekte van Alzheimer,” Neurotoxicology 9, nr. 2 (1988): 197–208; Wenstrup et al., “Onevenwichtigheden in sporenelementen in geïsoleerde subcellulaire fracties van hersenen bij mensen met de ziekte van Alzheimer”; Mutter et al., “Ziekte van Alzheimer”; JTA Ely et al., “Kwik in urine in micromercurialisme: bimodale distributie en diagnostische implicaties,” Bulletin van milieuverontreiniging en toxicologie 63, nr. 5 (1999): 553–59, https://doi.org/10.1007/s001289901016; Boyd. E. Haley, Kwiktoxiciteit: genetische vatbaarheid en synergetische effecten, 2, nr. 2 (2005): 535–42; J. Mutter en FD Daschner, “Commentaar op het artikel van Gottwald et al.: 'Amalgamziekte' – Vergiftiging, allergie of psychische stoornis? Int. J. Hyg. Environ. Health 204, 223-229 (2001),” Internationaal tijdschrift voor hygiëne en milieugezondheid 206, nr. 1 (2003): 69–70; antwoord auteur 71-73, https://doi.org/10.1078/1438-4639-00185; G. Olivieri et al., “Kwik induceert celcytotoxiciteit en oxidatieve stress en verhoogt de bèta-amyloïde secretie en tau-fosforylering in SHSY5Y neuroblastoomcellen,” Journal of Neurochemistry 74, nr. 1 (2000): 231–36, https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0740231.x; G. Olivieri et al., “De effecten van bèta-estradiol op SHSY5Y neuroblastoomcellen tijdens door zware metalen geïnduceerde oxidatieve stress, neurotoxiciteit en bèta-amyloïde secretie,” Neurowetenschap leerprogramma 113, nr. 4 (2002): 849–55, https://doi.org/10.1016/s0306-4522(02)00211-7; Joachim Mutter et al., “Commentaar op het artikel 'De toxicologie van kwik en zijn chemische verbindingen' door Clarkson en Magos (2006),” Kritische recensies in toxicologie 37, nr. 6 (2007): 537–49; discussie 551-552, https://doi.org/10.1080/10408440701385770; Wojcik et al., “Kwiktoxiciteit die zich manifesteert als chronische vermoeidheid, geheugenverlies en depressie”; Pendergrass et al., “Kwikdampinhalatie remt de binding van GTP aan tubuline in de rattenhersenen”; S. David et al., “Abnormale eigenschappen van creatinekinase in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer: correlatie tussen verminderde enzymactiviteit en fotolabeling van de actieve plaats met afwijkende cytosolmembraanpartitionering,” Brain Research. Moleculair hersenonderzoek 54, nr. 2 (1998): 276–87, https://doi.org/10.1016/s0169-328x(97)00343-4; C. Hock et al., “Verhoogde bloedkwikspiegels bij patiënten met de ziekte van Alzheimer,” Journal of Neural Transmission (Wenen, Oostenrijk: 1996) 105, nr. 1 (1998): 59–68, https://doi.org/10.1007/s007020050038; Ely, “Door kwik veroorzaakte ziekte van Alzheimer.” ↑
CH Ngim en G. Devathasan, “Epidemiologische studie naar het verband tussen de kwikconcentratie in het lichaam en de idiopathische ziekte van Parkinson,” Neuroepidemiology 8 (1989): 128-41. ↑
E. Baasch, "[Theoretische overwegingen over de etiologie van multiple sclerose. Is multiple sclerose een kwikallergie?]," Schweizer Archiv Fur Neurologie, Neurochirurgie Und Psychiatrie = Archief Suisses De Neurologie, Neurochirurgie Et De Psychiatrie 98, nr. 1 (1966): 1-19. ↑
W Craelius, “Vergelijkende epidemiologie van multiple sclerose en tandbederf.” Dagboek van Epidemiologie en Communautaire Gezondheid 32, nr. 3 (1978): 155–65, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1060938/. ↑
TH Ingalls, "Epidemiologie, etiologie en preventie van multiple sclerose. Hypothese en feit", Het American Journal of Forensic Medicine and Pathology 4, nr. 1 (1983): 55–61, https://doi.org/10.1097/00000433-198303000-00006. ↑
Ingalls, TH, “Triggers voor multiple sclerose,” Lancet 160 (1986). ↑
TH Ingalls, “Endemische clustering van multiple sclerose in tijd en plaats, 1934-1984. Bevestiging van een hypothese,” Het American Journal of Forensic Medicine and Pathology 7, nr. 1 (1986): 3–8, https://doi.org/10.1097/00000433-198603000-00002. ↑
Ahlrot-Westerlund, B., “Multiple sclerose en kwik in hersenvocht”, 1987, 17–21. ↑
Leszek J. Hahn et al., “Whole-body imaging van de distributie van kwik dat vrijkomt uit tandvullingen in apenweefsels,” Het FASEB-dagboek 4, nr. 14 (1990): 3256–60, https://doi.org/10.1096/fasebj.4.14.2227216. ↑
Robert L. Siblerud en Eldon Kienholz, “Bewijs dat kwik uit zilveren tandvullingen een etilologische factor kan zijn bij multiple sclerose,” Wetenschap van de totale omgeving 142, no. 3 (1994): 191–205, https://doi.org/10.1016/0048-9697(94)90327-1. ↑
Jenny Stejskal en Vera DM Stejskal, “De rol van metalen bij auto-immuniteit en de link met neuro-endocrinologie,” Neuro-endocrinologie Brieven1999. ↑
Vera Stejskal et al., “Diagnose en behandeling van door metaal veroorzaakte bijwerkingen,” Neuro-endocrinologiebrieven 27 Suppl 1 (december 2006): 7–16; Vera Stejskal et al., “Metaal-geïnduceerde ontsteking veroorzaakt fibromyalgie bij patiënten met een metaalallergie,” Neuro-endocrinologiebrieven 34, nr. 6 (2013): 559-65. ↑
Ely et al., “Urinekwik in micromercurialisme.” ↑
KG Homme et al., “Nieuwe wetenschap daagt oude opvatting uit dat kwikhoudend tandheelkundig amalgaam veilig is,” Biometalen 27 (February 2014): 19–24, https://doi.org/10.1007/s10534-013-9700-9. ↑
IA Brown, “Chronisch mercurialisme; een oorzaak van het klinische syndroom van amyotrofische laterale sclerose,” AMA Archieven voor Neurologie en Psychiatrie 72, nr. 6 (1954): 674-81. ↑
AD Kantarjian, “Een syndroom dat klinisch lijkt op amyotrofische laterale sclerose na chronisch mercurialisme,” Neurologie 11 (juli 1961): 639–44, https://doi.org/10.1212/wnl.11.7.639. ↑
TE Barber, “Anorganische kwikvergiftiging die doet denken aan amyotrofische laterale sclerose,” Tijdschrift voor Arbeidsgeneeskunde: Officiële publicatie van de Industrial Medical Association 20, nr. 10 (1978): 667-69. ↑
CR Adams et al., “Kwikvergiftiging simuleert amyotrofische laterale sclerose,” JAMA 250, nr. 5 (1983): 642-43. ↑
Y. Mano et al., “[Amyotrofische laterale sclerose en kwik – voorlopig rapport],” Rinsho Shinkeigaku = Klinische neurologie 30, nr. 11 (1990): 1275-77. ↑
O. Redhe en J. Pleva, “Herstel van amyotrofische laterale sclerose en van allergie na verwijdering van amalgaamvullingen in de tandheelkunde,” Het internationale tijdschrift voor risico en veiligheid in de geneeskunde 4, nr. 3 (1994): 229–36, https://doi.org/10.3233/JRS-1994-4307. ↑
S. Schwarz et al., “Amyotrofische laterale sclerose na accidentele injectie van kwik,” Tijdschrift voor neurologie, neurochirurgie en psychiatrie 60, nr. 6 (1996): 698, https://doi.org/10.1136/jnnp.60.6.698. ↑
SS Khare et al., “Onevenwichtigheden in sporenelementen bij amyotrofische laterale sclerose,” Neurotoxicology 11, nr. 3 (1990): 521-32. ↑
David Geier et al., “Een prospectief onderzoek naar prenatale blootstelling aan kwik uit maternale tandamalgamen en de ernst van autisme,” Acta Neurobiologiae Experimentalis 69, nr. 2 (2009): 2, https://doi.org/10.55782/ane-2009-1744. ↑
ND Boyd et al., “Kwik uit ‘zilveren’ tandvullingen verstoort de nierfunctie van schapen,” Het American Journal of Fysiologie 261, nr. 4 Pt 2 (1991): R1010-1014, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1991.261.4.R1010. ↑
LJ Hahn et al., “Tandheelkundige ‘zilveren’ tandvullingen: een bron van blootstelling aan kwik onthuld door een scan van het hele lichaam en weefselanalyse,” FASEB Journal: Officiële publicatie van de Federatie van Amerikaanse Samenlevingen voor Experimentele Biologie 3, nr. 14 (1989): 2641–46, https://doi.org/10.1096/fasebj.3.14.2636872. ↑
Wael L Mortada et al., “Kwik bij tandheelkundige restauraties: bestaat er een risico op nefrotoxiciteit?” Tijdschrift voor Nefrologie 15, nr. 2 (2002): 171-76. ↑
Boyd et al., “Kwik uit ‘zilveren’ tandvullingen verstoort de nierfunctie van schapen.” ↑
Hahn et al., “Whole-body imaging van de distributie van kwik dat vrijkomt uit tandvullingen in apenweefsel.” ↑
K. Warfvinge et al., “Systemische auto-immuniteit als gevolg van blootstelling aan kwikdamp bij genetisch gevoelige muizen: dosis-responsstudies,” Toxicologie en toegepaste farmacologie 132, nr. 2 (1995): 299–309, https://doi.org/10.1006/taap.1995.1111. ↑
Per Hultman et al., “Ongunstige immunologische effecten en auto-immuniteit veroorzaakt door tandheelkundig amalgaam en legering bij muizen,” Het FASEB-dagboek 8, nr. 14 (1994): 1183–90, https://doi.org/10.1096/fasebj.8.14.7958626. ↑
Janet A. Rothwell en Paul J. Boyd, “Amalgaamvullingen en gehoorverlies,” Internationaal tijdschrift voor audiologie 47, nr. 12 (2008): 770–76, https://doi.org/10.1080/14992020802311224. ↑
Tomio Mori et al., “Positieve patchtest voor kwik mogelijk door blootstelling aan amalgaam,” Milieugezondheid en preventieve geneeskunde 12, nr. 4 (2007): 172–77, https://doi.org/10.1007/BF02897987; EG Miller et al., “Prevalentie van kwikovergevoeligheid bij tandheelkundestudenten,” The Journal of Prothetische Tandheelkunde 58, nr. 2 (1987): 235–37, https://doi.org/10.1016/0022-3913(87)90183-1; RR White en RL Brandt, “Ontwikkeling van kwikovergevoeligheid onder tandheelkundestudenten,” Publicatieblad van de American Dental Association (1939) 92, nr. 6 (1976): 1204–7, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1976.0168; Susann Forkel et al., “Contactallergieën voor tandheelkundige materialen bij patiënten,” Het Britse Journal of Dermatology 190, nr. 6 (2024): 895–903, https://doi.org/10.1093/bjd/ljad525; Inger MC Lundström, “Allergie en corrosie van tandheelkundige materialen bij patiënten met orale lichen planus,” Internationaal tijdschrift voor mondchirurgie 13, nr. 1 (1984): 16–24, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(84)80051-4; Kaj Finne et al., “Orale lichen planus en contactallergie voor kwik,” Internationaal tijdschrift voor mondchirurgie 11, no. 4 (1982): 236–39, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(82)80073-2. ↑
A. Frustaci et al., “Aanzienlijke verhoging van myocardiale sporenelementen bij idiopathische gedilateerde cardiomyopathie vergeleken met secundaire hartfunctiestoornissen,” Tijdschrift van de American College of Cardiology 33, no. 6 (1999): 1578–83, https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00062-5. ↑
KR Snapp et al., “De bijdrage van tandheelkundig amalgaam aan kwik in bloed,” Journal of Dental Research 68, nr. 5 (1989): 780–85, https://doi.org/10.1177/00220345890680050501. ↑
Snapp et al., "De bijdrage van tandheelkundig amalgaam aan kwik in bloed"; M. Molin, "Kwikafgifte uit tandheelkundig amalgaam bij de mens. Invloeden op selenium, glutathionperoxidase en enkele andere bloed- en urinecomponenten." Zweedse Dent J Suppl 71 (1990): 1-122. ↑
M. Molin, “Kinetiek van kwik in bloed en urine na verwijdering van amalgaam.” J Deuk Res 74 (1995): 420. ↑
AR Pack et al., “De prevalentie van overhangende randen bij posterieure amalgaamrestauraties en parodontale gevolgen,” Tijdschrift voor klinische parodontologie 17, nr. 3 (1990): 145–52, https://doi.org/10.1111/j.1600-051x.1990.tb01078.x; Helen McParland en Saman Warnakulasuriya, “Orale lichenoïde contactlaesies met kwik en tandheelkundig amalgaam – een overzicht,” Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012 (2012): 589569, https://doi.org/10.1155/2012/589569; HA Zander, “Effect van silicaatcement en amalgaam op het tandvlees,” Het tijdschrift van de American Dental Association 55, nr. 1 (1957): 11–15, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1957.0142; George R. App, “Effect van silicaat, amalgaam en gegoten goud op het tandvlees,” The Journal of Prothetische Tandheelkunde 11, nr. 3 (1961): 522–32, https://doi.org/10.1016/0022-3913(61)90235-9; LS Sotres et al., “Een histologisch onderzoek naar de reactie van tandvleesweefsel op amalgaam-, silicaat- en harsrestauraties,” Journal of Periodontology 40, nr. 9 (1969): 543–46, https://doi.org/10.1902/jop.1969.40.9.543; SC Trivedi en ST Talim, “De reactie van menselijk tandvlees op restauratieve materialen,” The Journal of Prothetische Tandheelkunde 29, nr. 1 (1973): 73–80, https://doi.org/10.1016/0022-3913(73)90142-x. ↑
PaulR. Goldschmidt et al., “Effecten van amalgaamcorrosieproducten op menselijke cellen,” Journal of Parodontaal onderzoek 11, nr. 2 (1976): 108–15, https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.1976.tb00058.x. ↑
D. Fisher et al., “Een vier jaar durende follow-upstudie naar de hoogte van het alveolaire bot beïnvloed door twee verschillende klasse II amalgaamrestauraties,” Tijdschrift voor orale revalidatie 11, nr. 4 (1984): 399–405, https://doi.org/10.1111/j.1365-2842.1984.tb00592.x. ↑
FL Lorscheider et al., “Blootstelling aan kwik door ‘zilveren’ tandvullingen: opkomend bewijsmateriaal stelt een traditioneel tandheelkundig paradigma ter discussie,” FASEB Journal: Officiële publicatie van de Federatie van Amerikaanse Samenlevingen voor Experimentele Biologie 9, nr. 7 (1995): 504-8. ↑

FDA-petitie voor heroverweging 2025 – Verbod op kwik-amalgaamvullingen in de tandheelkunde